Étude de phase I/II, ouverte et multicentrique évaluant l'ALE.P03 (conjugué anticorps-médicament ciblant la claudine-1) en monothérapie chez des patients adultes atteints de certaines tumeurs solides avancées ou métastatiques CLDN1+
Date de révision : 19/03/2026
Homme Femme
A partir de 18 ans
Critères :
Critères d'inclusion :
- Être disposé et apte à donner son consentement éclairé par écrit pour participer à l'étude clinique.
- Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace et de s'abstenir de tout don de sperme à compter de la première dose du traitement à l'étude et pendant les 90 jours suivant la dernière dose dudit traitement.
- Être âgé d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
- Présenter les antécédents médicaux et thérapeutiques décrits ci-dessous : • Être atteint d’un CCR, d’un CCA, d’un CPNSC, d’un CU ou d’un CSCP avancé, localement récidivant et inopérable ou métastatique, confirmé par examen histologique ou cytologique. • Présenter une progression radiologique documentée de la maladie à l’inclusion dans l’étude. • Présenter un niveau d'expression de la protéine CLDN1 adéquat, tel que déterminé par un laboratoire central : o Pour les cohortes de rattrapage CLDN1+ dédiées dans la phase I d'augmentation de la dose, ≥ 75 % des cellules tumorales présentant une expression de la protéine CLDN1 de +2/+3, sauf si un seuil différent est recommandé par le SRC. o Pour la partie RDE de phase I, ≥ 75 % des cellules tumorales présentant une expression de la protéine CLDN1 de +2/+3, sauf si un seuil différent est recommandé par le SRC. o Pour la partie de phase II, ≥ 50 % des cellules tumorales présentant une expression de la protéine CLDN1 de +2/+3, sauf si un seuil différent est recommandé par le SRC. • Phase I d'augmentation de la dose : Avoir reçu les traitements systémiques SOC disponibles en situation avancée, y compris un anticorps monoclonal anti-PD-1/L1 (sauf contre-indication), en séquence ou en association avec une chimiothérapie, et présenter une réfractarité ou une intolérance au traitement. Phase I RDE et Phase II : o CPNPC : Avoir reçu un ou deux schémas thérapeutiques systémiques SOC disponibles en phase avancée, y compris un anticorps monoclonal anti-PD-1/L1 (en séquence ou en association avec le cisplatine/carboplatine plus un taxane), et être réfractaire ou intolérant au traitement. o iCCA : Avoir reçu un ou deux schémas thérapeutiques systémiques SOC disponibles administrés en phase avancée, y compris un anticorps monoclonal anti-PD-1/L1 (sauf si non remboursé), et être réfractaire ou intolérant au traitement. o CCR : Avoir reçu au moins deux schémas thérapeutiques systémiques SOC disponibles administrés en phase avancée et être réfractaire ou intolérant au traitement. Les traitements suivants peuvent être inclus dans les lignes de traitement antérieures : Fluoropyrimidine, oxaliplatine et/ou irinotécan, anti-facteur de croissance endothélial vasculaire, anti-EGFR sauf contre-indication. Anticorps monoclonal anti-PD-1/L1, si la tumeur est MSI-H/dMMR ou à TMB élevé, si cliniquement indiqué et disponible. Le traitement ciblé correspondant pour les patients présentant des altérations exploitables connues (par exemple, HER2, KRAS G12C, BRAF V600E). o UC : avoir reçu un ou deux schémas thérapeutiques systémiques SOC disponibles administrés en phase avancée, y compris un anticorps monoclonal anti-PD-1/L1, EV, et être réfractaire ou intolérant au traitement. o CSCC : Avoir reçu un ou deux schémas thérapeutiques SOC disponibles en phase avancée, comprenant un anticorps monoclonal anti-PD-1/L1 (pour les tumeurs exprimant PD-L1 avec un score positif combiné ≥ 1), le cisplatine/carboplatine plus un taxane, la TV, et être réfractaire ou intolérant au traitement. Le bevacizumab peut être inclus dans le schéma thérapeutique SOC conformément aux directives institutionnelles locales. Applicable à la phase I d'augmentation de la dose, à la phase I RDE et à la phase II : o Remarque 1 : pour les patients présentant des facteurs oncogéniques exploitables connus, ils doivent avoir reçu le traitement ciblé correspondant jugé réalisable. o Remarque 2 : la disponibilité du traitement standard (SOC) doit respecter les directives institutionnelles locales.
- A fourni un échantillon de tissu pour l'analyse du gène CLDN1 dans un laboratoire central. Le prélèvement de tissu tumoral est obligatoire au début de l'étude (c'est-à-dire dans les 180 jours précédant l'inclusion dans l'étude), sauf si la procédure de biopsie est jugée à haut risque pour la sécurité du patient, selon l'avis de l'investigateur et les directives locales. Si la biopsie n'est pas disponible ou si la procédure est jugée dangereuse, un échantillon de tissu tumoral archivé datant de plus de 180 jours peut être soumis. Toutefois, cet échantillon devrait de préférence avoir été prélevé au plus tard au début du traitement anticancéreux précédent le plus récent.
- Présenter une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1, telle que déterminée par le centre d'étude. Les lésions tumorales situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été mise en évidence dans ces lésions après l'arrêt du dernier traitement anticancéreux avant l'inclusion dans l'étude.
- Avoir un indice de performance de 0 ou 1 selon l'échelle ECOG PS.
- Les patients doivent présenter une fonction médullaire et une fonction organique adéquates, telles que définies dans le tableau 5-1. Tous les examens de laboratoire de sélection doivent être réalisés dans les 14 jours suivant le début de l'intervention de l'étude. Les patients ne doivent pas avoir reçu de transfusion de globules rouges ou de plaquettes, ni de traitement par facteurs de croissance, au cours de la semaine précédant l'examen de sélection.
- Les patientes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sanguin négatif réalisé dans les 72 heures précédant l'administration de la première dose du traitement à l'étude. Un test urinaire peut être envisagé si un test sanguin n'est pas approprié.
- Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux méthodes contraceptives, d'avoir subi une stérilisation chirurgicale ou de s'abstenir de tout rapport hétérosexuel pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Sont considérées comme étant en âge de procréer les patientes qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale ou qui ont eu leurs règles au cours des 12 derniers mois.
Critères d'exclusion :
- CPCN non squameux et CPCN : diagnostic d'une tumeur présentant une histologie principalement non squameuse (par exemple, carcinome adénosquameux) ou d'un adénocarcinome.
- Antécédents de pneumopathie interstitielle (non infectieuse) ou de pneumopathie inflammatoire ayant nécessité un traitement par stéroïdes, ou pneumopathie inflammatoire actuelle, symptomatique ou cliniquement significative, nécessitant un traitement par stéroïdes et/ou des traitements immunosuppresseurs.
- Pour les patients atteints d'un CPNPC non squameux : a reçu une radiothérapie pulmonaire à une dose supérieure à 30 Gy au cours des 6 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
- A présenté un saignement gastro-intestinal cliniquement significatif (grade 3 ou supérieur selon l'échelle NCI CTCAE version 5.0) au cours des 30 jours précédant le début de la sélection.
- Souffre d'une infection active nécessitant un traitement systémique (par exemple, antibiotiques par voie intraveineuse, antiviraux ou antifongiques).
- A des antécédents ou présente actuellement des signes d’une affection, d’un traitement ou d’une anomalie biologique susceptible de fausser les résultats de l’étude clinique, d’empêcher le patient de participer à l’étude pendant toute sa durée, ou dont la participation n’est pas jugée dans l’intérêt du patient par l’investigateur traitant.
- est enceinte, allaite ou prévoit de tomber enceinte pendant la durée prévue de l'étude clinique, depuis la visite de sélection jusqu'à 180 jours après la dernière dose de l'intervention à l'étude, ou a des enfants depuis la visite de sélection jusqu'à 90 jours après la dernière dose de l'intervention à l'étude.
- Souffre d'une hépatite B chronique non traitée ou est porteur chronique du VHB avec un taux d'ADN du VHB ≥ 500 UI/mL (ou ≥ 2 500 copies/mL) lors de la sélection. Remarque : les porteurs inactifs de l'Ag HBs, les patients traités et les patients présentant une hépatite B stable (ADN du VHB < 500 UI/mL ou < 2 500 copies/mL) peuvent être inclus. Les patients présentant un Ag HBs ou un ADN du VHB détectables doivent être pris en charge conformément aux directives thérapeutiques de l'établissement.
- Est porteur du VHC actif. Remarque : les patients dont le test de dépistage des anticorps anti-VHC s'est révélé négatif lors de la sélection, ou ceux dont le test de dépistage des anticorps anti-VHC s'est révélé positif mais dont le test de dépistage de l'acide ribonucléique du VHC s'est révélé négatif lors de la sélection, sont éligibles.
- Présente une infection par le VIH non traitée, si elle est connue. Les patients chez lesquels une infection par le VIH est connue sont éligibles si les critères suivants sont remplis : • État stable sous traitement antirétroviral depuis au moins 4 semaines avant la première dose de l'intervention à l'étude. • Le patient s'engage à suivre le traitement antirétroviral conformément aux recommandations de l'OMS. • Absence de multirésistance documentée qui empêcherait l'efficacité du traitement antirétroviral. • Charge virale inférieure à 400 copies/mL lors de la sélection. • Nombre de lymphocytes T CD4+ ≥ 350 cellules/µL lors de la sélection. • Aucun antécédent d'infection opportuniste caractéristique du syndrome d'immunodéficience acquise dans les ≤ 2 mois précédant la première dose de l'intervention à l'étude, sauf si l'éligibilité est approuvée par le moniteur médical après consultation. • Si des médicaments antimicrobiens prophylactiques sont indiqués, les patients peuvent tout de même être éligibles après accord du moniteur médical.
- A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début prévu de l'intervention de l'étude.
- A reçu des traitements antinéoplasiques avant l'intervention de l'étude, dans un délai défini comme suit : • Radiothérapie (ou autre traitement non systémique) dans les 2 semaines précédant la première dose d'ALE.P03. Remarque : la radiothérapie palliative sur une zone limitée est autorisée. • Toute autre chimiothérapie, immunothérapie (à l'exception des traitements anti-PD-1/L1 définis ci-dessous) ou tout autre agent anticancéreux dans les 4 semaines ou 5 fois la demi-vie de la première dose d'ALE.P03, la période la plus longue étant retenue. • Traitement anti-PD-1 à raison d’une dose toutes les 2 ou 3 semaines (par exemple, pembrolizumab 200 mg) ou traitement anti-PD-L1 à raison d’une dose toutes les 3 ou 4 semaines (par exemple, durvalumab 1 500 mg, pembrolizumab, nivolumab) dans les 60 jours précédant la première dose d’ALE.P03. • Traitement anti-PD-1/L1 administré toutes les 4 ou 6 semaines (par exemple, pembrolizumab 400 mg, durvalumab, nivolumab) dans les 120 jours suivant la première dose d'ALE.P03. • Traitement expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose d'ALE.P03 (Remarque : la participation à la phase de suivi, c'est-à-dire sans intervention de l'étude, d'une étude antérieure est autorisée). • N'a pas complètement récupéré (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au niveau de base) des effets indésirables dus à un traitement administré précédemment. Remarque : les patients présentant une neuropathie ≤ de grade 2, une alopécie ≤ de grade 2 ou des valeurs de laboratoire comprises dans les limites spécifiées dans le tableau 5-1 font exception à ce critère et peuvent être éligibles à l'étude après discussion avec le moniteur médical. • Si les patients ont subi une intervention chirurgicale majeure, ils doivent s'être suffisamment remis de la toxicité et/ou des complications liées à l'intervention avant de commencer le traitement.
- A déjà reçu un traitement par ADC avec une charge utile de Topo-I.
- A déjà reçu un traitement ciblant le gène CLDN1.
- Hypersensibilité connue à l'intervention à l'étude ou à l'un des excipients utilisés dans la formulation de l'intervention à l'étude.
- Les patients prenant des substrats du CYP1A2 présentant un index thérapeutique étroit (tels que la théophylline, la tacrine, la clozapine, l'olanzapine et la R-warfarine) (à l'exception de la caféine) dont le traitement ne peut être interrompu pendant la durée de l'intervention de l'étude et jusqu'à trois semaines après la dernière dose d'ALE.P03.
- Patients atteints d'une kératite active ou d'ulcérations cornéennes. Les patients atteints d'une kératite ponctuelle superficielle peuvent être inclus si, de l'avis de l'investigateur, cette affection fait l'objet d'un traitement adéquat.
- On sait qu'il est homozygote pour l'allèle UGT1A1*28.
- Présente une évolution rapide de la maladie selon l'avis de l'investigateur traitant ou de son représentant, comme en témoignent un ou plusieurs des critères suivants : • Douleur tumorale non maîtrisée (par exemple, douleur > 6 sur l'échelle EVA). • État nécessitant un traitement médical urgent. • Évaluation en cours pour des urgences médicales oncologiques. • Dissémination viscérale avancée et symptomatique présentant un risque de complications à court terme mettant la vie en danger, notamment une atteinte d'organes et/ou des épanchements incontrôlés (pleuraux, péricardiques, péritonéaux) nécessitant des drainages répétés.
- A reçu un diagnostic et/ou un traitement pour une deuxième tumeur maligne dans les trois ans précédant le jour C1D1, à l'exception des cas suivants : carcinome basocellulaire cutané traité de manière curative, carcinome spinocellulaire cutané, cancer du col de l'utérus in situ réséqué de manière curative (ne s'applique pas aux patientes recrutées pour le CSCC) et cancer du sein in situ réséqué de manière curative. D'autres exceptions peuvent être envisagées après consultation du responsable médical ou de son représentant.
- L'un des critères cardiaques suivants : • Durée moyenne du QTcF au repos > 470 millisecondes, mesurée sur trois ECG successifs. • Tout facteur augmentant le risque d’allongement ou de raccourcissement de l’intervalle QT ou le risque d’événements arythmiques, tel qu’une hypokaliémie, un syndrome du QT long ou court congénital, des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou court, ou un décès subit inexpliqué avant l’âge de 40 ans, ou tout traitement concomitant connu pour allonger ou raccourcir l’intervalle QT (voir l’annexe 8, section 10.8). • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple un bloc complet de la branche gauche, un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, et un dysfonctionnement du nœud sinusal cliniquement significatif non traité par un stimulateur cardiaque.
- Présente des métastases actives connues au niveau du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Remarque : les patients ayant déjà reçu un traitement pour des métastases au niveau du SNC peuvent participer à condition d'avoir bénéficié d'un traitement local préalable (par exemple, chirurgie, radiochirurgie stéréotaxique ou radiothérapie du cerveau entier) et d'être dans un état stable (sans signe de progression à l'imagerie [en utilisant la même technique d'imagerie pour chaque évaluation, IRM ou scanner] pendant au moins 4 semaines avant la première dose d'ALE.P03 et que tous les symptômes neurologiques soient revenus au niveau de base), ne présentent aucun signe de métastases du SNC nouvelles ou en expansion, et n’utilisent pas de stéroïdes depuis au moins 7 jours avant le début du traitement par ALE.P03. Cette exception ne concerne pas la maladie leptoméningée, qui est exclue indépendamment de la stabilité clinique.
- A subi une greffe allogénique de tissu ou d'organe solide.
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