Étude de phase 1, ouverte, « first-in-human », avec augmentation progressive de la dose (partie 1) et extension (partie 2) visant à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l’activité antivirale du PBGENE-HBV chez des participants atteints d’hépatite B chronique (ELIMINATE-B)
Date de révision : 30/07/2026
3 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Critères :
Critères d'inclusion :
- Au moment de la signature du consentement éclairé, les participants doivent être des hommes ou des femmes en âge de procréer, âgés de 18 à 70 ans (inclus). o A) Les femmes en âge de procréer sont définies comme suit : o Postménopausées : ≥ 12 mois d’aménorrhée spontanée sans autre cause médicale ; OU o Stérilisation chirurgicale définitive (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ; OU o En cas d’aménorrhée depuis moins de 12 mois et en l’absence de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif : le statut postménopausique doit être confirmé par deux dosages de FSH se situant dans la fourchette postménopausique, effectués à au moins 4 semaines d’intervalle, avec un taux d’estradiol dans la fourchette postménopausique (ou selon les fourchettes de référence du laboratoire local), et en l’absence de toute autre cause médicale.
- Ils doivent présenter une suppression virologique sous leur traitement actuel par un inhibiteur nucléosidique (entécavir [ETV], fumarate de ténofovir disoproxil [TDF], fumarate de ténofovir alafénamide [TAF] ou tout autre inhibiteur nucléosidique à base de ténofovir), telle que définie par un taux d’ADN du VHB < 20 UI/mL lors du dépistage et à au moins une occasion au cours des 6 mois précédant le dépistage.
- La rigidité hépatique mesurée par FibroScan™ doit être inférieure à 8,5 kPa, et cette mesure doit avoir été effectuée au cours des six mois précédant le dépistage ou au moment même du dépistage.
- Le taux sérique d'ALT doit être ≤ 1,5 × la LSN lors de la sélection.
- Il faut se déclarer disposé à participer à une étude de suivi (LTFU) à l'issue de la présente étude.
- Partie 2 – Cohorte A uniquement : les participants doivent accepter de subir une biopsie hépatique à deux reprises.
- Les participants de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un moyen de contraception.
- Les participants doivent s'engager à ne pas faire don de sperme ou d'ovocytes à aucun moment pendant l'étude ni à aucun moment par la suite.
- Doit être en mesure de donner son consentement éclairé par écrit.
- L'indice de masse corporelle (IMC) doit être compris entre 18,0 et 35,0 kg/m², inclus.
- Le participant doit être jugé en bonne santé générale par l'investigateur, sur la base d'une évaluation médicale révélant l'absence de toute anomalie cliniquement significative et comprenant un examen physique, les antécédents médicaux, les signes vitaux, ainsi que les résultats des analyses biochimiques, de la coagulation sanguine et des analyses hématologiques, et d'une analyse d'urine réalisée lors de la sélection.
- L'infection par le VHB doit être confirmée par une positivité de l'Ag HBs sérique lors du dépistage et au moins 12 mois avant celui-ci.
- Le taux sérique d'HBsAg doit être ≥ 200 UI/mL lors du dépistage.
- Il faut être atteint d'une hépatite B chronique HBeAg-négative.
Critères d'exclusion :
- Le patient ne doit pas avoir d'antécédents de cirrhose hépatique, même si l'histologie s'est améliorée par la suite.
- Le participant ne doit pas être inscrit à une autre étude clinique interventionnelle, ni avoir l'intention de s'y inscrire, pendant la durée de sa participation à la présente étude.
- De l'avis de l'investigateur, il est peu probable que le participant effectue toutes les visites ou procédures prévues par le protocole, y compris les visites de suivi, ou qu'il respecte les conditions de participation à l'étude.
- Le participant ne doit pas présenter de troubles mentaux l'empêchant de comprendre la nature, la portée et les conséquences éventuelles de l'étude, ni faire preuve d'une attitude non coopérative.
- Le participant ne doit pas avoir reçu de produit expérimental au cours des 6 mois précédant la sélection (à l'exception des traitements à base d'ARNsi, qui ne doivent pas avoir été administrés au cours de l'année précédant la sélection).
- Les participants ne doivent pas présenter d’hypersensibilité connue aux nanoparticules lipidiques (LNP) ou à l’un des composants du médicament à l’étude. De plus, les personnes ayant déjà reçu un LNP ou un autre médicament à base d’ARNm (par exemple, un vaccin à ARNm tel que le vaccin Comirnaty contre la COVID-19 de Pfizer-BioNTech, le vaccin Spikevax contre la COVID-19 de Moderna ou le vaccin contre le virus respiratoire syncytial de Moderna) et ayant présenté une réaction à la perfusion modérée à sévère ne sont pas éligibles.
- Les participants qui ne peuvent pas prendre les médicaments pré-perfusion.
- Les participants ne doivent pas avoir suivi de traitement anticoagulant, antiplaquettaire ou immunosuppresseur au cours des 3 mois précédant la sélection.
- Ne doit pas présenter d'antécédents connus d'hypercholestérolémie familiale homozygote.
- Ne doit pas présenter d’infection active par le virus de l’hépatite A (VHA) (confirmée par la présence d’anticorps IgM anti-VHA), d’infection par le virus de l’hépatite D (VHD) (confirmée par la présence d’anticorps anti-VHD), d’infection par le virus de l’hépatite E (confirmée par la présence d’anticorps IgM anti-hépatite E – régions endémiques uniquement), ni d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) ou VIH-2 (confirmée par la présence d’anticorps) lors du dépistage ; les participants présentant des antécédents ou une infection actuelle par le virus de l’hépatite C (VHC) (confirmée par une positivité à l’ARN du VHC). Remarque : si le résultat du test de dépistage des anticorps anti-VHC est négatif, un test de dépistage de l’ARN du VHC en réflexe n’est pas requis.
- Ne doit pas présenter actuellement de syndrome métabolique, défini comme la présence d’au moins 3 des critères suivants : a. Obésité centrale (abdominale), définie par le tour de taille : i. ≥ 102 cm (40 pouces) chez les hommes ou ≥ 88 cm (35 pouces) chez les femmes, ou ii. Seuils spécifiques à chaque origine ethnique, conformément aux recommandations cliniques standard b. Taux élevé de triglycérides : i. ≥ 150 mg/dL (1,7 mmol/L), ou ii. Traitement médicamenteux en cours contre l’hypertriglycéridémie. c. Taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL) réduit : i. < 40 mg/dL (1,0 mmol/L) chez les hommes ou < 50 mg/dL (1,3 mmol/L) chez les femmes, ou ii. Traitement médicamenteux en cours contre la dyslipidémie. d. Tension artérielle (TA) élevée : i. systolique ≥ 130 mmHg et/ou diastolique ≥ 85 mmHg, ou ii. Traitement médicamenteux en cours contre l’hypertension. e. Déficience du contrôle glycémique : i. HbA1c > 5,7 %, ou ii. Diagnostic de diabète sucré ou traitement médicamenteux en cours contre l’hyperglycémie
- Ne doit présenter aucun signe d'infection active ou récente cliniquement significative, notamment : a) toute infection active (bactérienne, virale ou fongique, y compris la tuberculose aiguë) jugée cliniquement pertinente par l’investigateur et susceptible d’interférer avec la conduite ou l’interprétation de l’étude ; OU b) une infection bactérienne à Gram négatif nécessitant un traitement antibiotique au cours des 90 jours précédant l’administration prévue du médicament.
- Ne doit pas présenter de maladie cardiaque grave, d’anomalies ou d’interventions : a. Angine non contrôlée ou arythmies instables mettant la vie en danger et nécessitant un traitement médicamenteux b. Antécédents d’infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédant la sélection c. Tout antécédent de pontage aorto-coronarien d. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) actuelle de classe ≥ III selon la New York Heart Association (NYHA), ou fraction d’éjection (FE) significativement réduite (FE ≤ 40 %), ou insuffisance cardiaque sévère e. Pontage artériel périphérique, embolie pulmonaire ou autres événements thrombotiques ou emboliques de grade ≥ 2 survenus au cours des 12 semaines précédant la sélection f. Anomalie cliniquement significative de l’ECG, telle que déterminée par l’investigateur
- Ne doit pas présenter de maladie neurologique cliniquement significative, notamment : a. Antécédents d'hémorragie intracérébrale ou d'accidents vasculaires cérébraux thrombotiques b. Troubles épileptiques
- Ne doit présenter aucun signe de maladie hépatique d’étiologie non liée au VHB. Cela inclut, sans s’y limiter, les infections par les virus de l’hépatite mentionnées ci-dessus, les maladies hépatiques liées à la consommation de médicaments ou d’alcool, l’hépatite auto-immune, l’hémochromatose, la maladie de Wilson, le déficit en α-1-antitrypsine, la cirrhose biliaire primitive, la cholangite sclérosante primitive, ou toute autre maladie hépatique non liée au VHB jugée cliniquement significative par l’investigateur. La maladie de Gilbert ne constitue pas un critère d’exclusion.
- Ne doit présenter aucun signe de décompensation hépatique (c'est-à-dire une maladie hépatique décompensée) à aucun moment avant ou au moment de la sélection : a. Bilirubine directe et totale > 1,2 × LSN (sauf en cas de suspicion de syndrome de Gilbert), ou b. rapport international normalisé (INR) > 1,2 × LSN, ou c. albumine sérique < limite inférieure de la normale (LIN), ou d. antécédents documentés ou signes actuels d’hémorragie variqueuse, d’ascite ou d’encéphalopathie hépatique.
- L'échographie abdominale réalisée au moment du dépistage ne doit présenter aucun signe de CHC. En cas de résultats suspects à l'échographie conventionnelle, le participant peut tout de même être éligible si le CHC a été écarté par une technique d'imagerie plus spécifique (par exemple, une échographie avec produit de contraste, une tomodensitométrie ou une imagerie par résonance magnétique).
- Ne doit pas avoir bénéficié d'une greffe d'organe ou d'une allogreffe.
- Le participant ne doit pas avoir présenté de tumeur maligne au cours des 5 années précédant le dépistage, à l'exception de certains cancers spécifiques pouvant être guéris par résection chirurgicale (par exemple, le cancer basocellulaire de la peau).
- Les résultats d'analyses de laboratoire suivants constituent des critères d'exclusion : a. Numération plaquettaire ≤ 120 000/mm³ b. Bilirubine (totale, directe) > 1,2 × LSN (sauf en cas de suspicion de syndrome de Gilbert) c. Rapport international de normalisation (INR) > 1,2 × LSN d. Albumine sérique inférieure à la LSN e. Alpha-fœtoprotéine (AFP) sérique > LSN. Si l’AFP sérique est > à la LSN mais < à 50 ng/mL, le participant reste éligible si une tomodensitométrie ou une imagerie par résonance magnétique avec produit de contraste exclut tout signe de CHC f. Clairance estimée de la créatinine < 50 ml/min/1,73 m² lors du dépistage, calculée selon la formule de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). La formule CKD-EPI ne doit pas être corrigée pour les participants d’ascendance africaine. g. HbA1c > 8 % (ou > 183 mg/dL ou > 10,2 mmol/L).
- Le participant ne doit pas avoir bénéficié auparavant d’une thérapie génique approuvée ou expérimentale entraînant des modifications permanentes de la séquence d’ADN (par exemple, CRISPR-Cas9, édition de bases) ni d’un traitement antérieur par édition épigénétique.
Lieux et contacts
Informations pratiques pour participer à cet essai.
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