Quelles sont les causes du Covid long ?

Une des difficultés dans la compréhension des causes et des mécanismes du Covid long se trouve dans le fait que, lorsque les chercheurs identifient une anomalie biologique chez les patients, il est souvent difficile de distinguer si celle-ci est responsable de (ou contribue à) l’apparition du Covid long ou si elle en est une conséquence. Diverses hypothèses ont été formulées, certaines plus solides que d’autres. La recherche continue pour confirmer ou rejeter ces hypothèses, voire en identifier de nouvelles.

Première hypothèse : la persistance du coronavirus dans le corps

La plupart du temps, lors d’un épisode aigu, la personne malade parvient à éliminer le SARS-CoV-2 (le coronavirus du Covid-19) en 2 à 3 semaines. Chez certaines personnes, en particulier celles qui sont immunodéprimées du fait d’une maladie ou d’un traitement, l’élimination du virus peut prendre plus de temps. Chez de nombreuses personnes souffrant de Covid long, des traces de coronavirus ont été retrouvées jusqu’à 7 mois après l’infection initiale, par exemple dans le sang, les selles, les cellules de l’intestin ou du cœur, les articulations ou les zones du cerveau impliquées dans l’analyse des odeurs. Chez certains patients, des études ont identifié, tout au long du Covid long, la production d’un certain type d’anticorps dirigés contre des fragments du coronavirus. Ces anticorps sont connus pour avoir une courte durée de vie, ce qui suggère la présence de virus ou de fragments de virus pendant plusieurs mois.

Mais des questions demeurent à propos de cette hypothèse :

• quels seraient les réservoirs où SARS-CoV-2 pourrait continuer à se multiplier ? Les intestins et le système nerveux central sont les deux organes le plus souvent évoqués dans les études à ce sujet ;
• ces traces sont-elles le signe de la présence de virus capable de se reproduire (ou s’agit-il uniquement de fragments) ? Certaines études semblent indiquer qu’il pourrait s’agir de virus capable de se multiplier. Mais cette multiplication se ferait dans des organes internes et les personnes souffrant de Covid long ne sont pas contagieuses ;
• les fragments de virus peuvent-ils, à eux seuls, être à l’origine de certains symptômes, par exemple en stimulant le système immunitaire de façon répétée ? En effet, une stimulation permanente de l’immunité peut finir par provoquer des dommages au niveau des organes : c’est l’hypothèse de l’état immuno-inflammatoire chronique.

Deuxième hypothèse : la présence d’anomalies immuno-inflammatoires chroniques

Parmi les anomalies biologiques observées chez les personnes souffrant de Covid long, certaines suggèrent la présence d’une inflammation persistante, à bas bruit. L’inflammation est une réaction normale du corps lors de dommages des cellules par une infection ou une plaie, ou lors d’allergie. Elle fait partie de nos mécanismes de défense et de réparation. Dans certaines infections chroniques (comme l’hépatite C ou l’infection par le VIH/sida), des signes d’inflammation persistante existent, assez similaires à ceux observés lors de Covid long (peut-être en lien avec la persistance du coronavirus dans le corps comme évoqué ci-dessus).

Lorsqu’une inflammation persiste de manière prolongée, elle peut être à l’origine de divers problèmes de santé du fait des dommages qu’elle entraîne au niveau des organes. De plus, l’inflammation chronique est parfois associée à des troubles dits « auto-immuns », lorsque le système immunitaire de la personne malade se retourne contre certains de ses organes. Des anticorps auto-immuns ont été identifiés chez une partie des personnes souffrant de Covid long.

À ce jour, il n’est pas possible de distinguer si l’état inflammatoire chronique est à l’origine de certains symptômes, ou s’il contribue à leur persistance. Dans le contexte du Covid long, un état inflammatoire chronique, même modéré, pourrait jouer un rôle dans l’apparition ou la persistance de certains symptômes.

Troisième hypothèse : une atteinte inflammatoire du système nerveux central

Dans le système nerveux central (cerveau et moelle épinière), des signes d’inflammation ont été identifiés, avec des anomalies de l’immunité locale, une atteinte des petits vaisseaux sanguins du cerveau, ainsi que des microcaillots sanguins dans ces vaisseaux. Des travaux d’imagerie ont montré des anomalies du fonctionnement de certaines régions du cerveau de personnes souffrant de Covid long (hypométabolisme).

Quatrième hypothèse : des anomalies du microbiote intestinal

La composition du microbiote intestinal (flore intestinale) est significativement altérée chez les patients atteints de Covid-19 avec un déséquilibre de la flore intestinale durant au moins 14 mois, certaines bactéries au niveau intestinal semblant associées à la persistance des symptômes respiratoires et neurologiques.

Cinquième hypothèse : une inflammation des vaisseaux sanguins

Lors d’un épisode de Covid-19, il peut survenir des troubles de la coagulation sanguine, peut-être en lien avec la capacité du coronavirus à infecter les cellules qui tapissent l’intérieur des vaisseaux sanguins (cellules endothéliales). De tout petits caillots de sang se forment dans les vaisseaux les plus fins, ceux qui apportent l’oxygène au plus près des organes. Dans les cas les plus graves, un caillot peut se développer dans les vaisseaux des poumons (embolie pulmonaire).
Chez certaines personnes souffrant de Covid long, une prédisposition à la formation de caillots sanguins a également été observée, en particulier dans les plus petits vaisseaux, peut-être en lien avec une inflammation chronique de leur paroi interne. Des microhémorragies ont également été décrites.

Les autres anomalies biologiques observées lors de Covid long

Au fur et à mesure des travaux de recherche, d’autres anomalies présentes chez les personnes qui souffrent de Covid long ont été décrites qui nécessitent d’être confirmées par de futures études. Par exemple :

• des taux sanguins de cortisol anormalement faibles. Le cortisol est une hormone qui participe à notre adaptation au stress et contribue à réguler l’intensité de nos réactions immunitaires. Le Covid long pourrait être associé à des troubles de la régulation du taux sanguin de cortisol, contribuant peut-être à la persistance d’un état inflammatoire chronique et de certains symptômes (troubles du sommeil, douleurs, fatigue, brouillard mental, par exemple) ;
• une diminution de la sécrétion de sérotonine, une substance impliquée, entre autres, dans la communication entre les cellules nerveuses, le fonctionnement de l’intestin et la coagulation sanguine ;
• des perturbations du fonctionnement des mitochondries, chargée de la production et de la gestion de l’énergie dans les cellules ;
• des modifications durables de certaines cellules de l’immunité, y compris de certaines « cellules-mères » (cellules progénitrices) qui réagissent à une infection en donnant naissance à de nombreuses cellules de défense immunitaire ;
• des taux sanguins élevés pour certaines substances impliquées dans la réponse immunitaire (les cytokines et les interférons, par exemple), ce qui plaide pour une activation persistante des mécanismes de défense en lien avec un état inflammatoire chronique ;
• notamment chez les personnes qui sont sujettes aux allergies, on constate également une activation excessive de certaines cellules de l’immunité (mastocytes), connue pour provoquer des douleurs, de la fatigue, des troubles du sommeil, etc.

Il est possible que la ou les causes du Covid long soient similaires chez tous les patients, mais que la maladie s’exprime différemment en fonction du terrain de chacun, des particularités de son système immunitaire (par exemple, après une vaccination contre le Covid-19), de facteurs hormonaux, de la sévérité des symptômes de l’infection initiale ou du variant responsable de celle-ci. Les chercheurs décrivent souvent le Covid long comme l’ensemble des séquelles de l’infection au virus du SARS-CoV-2 à moyen et long terme, et les organes et fonctions affectés ne sont pas forcément les mêmes chez tous les patients.

En conclusion, plusieurs pistes existent pour essayer de comprendre comment apparaît le Covid long mais, à ce jour, aucune n’a été prouvée de manière certaine, ni n’a été systématiquement observée chez tous les patients. Il est possible que plusieurs d’entre elles puissent co-exister. Les diverses anomalies biologiques observées chez les personnes qui en souffrent confirmeraient que le Covid long est une réalité organique se manifestant par une symptomatologie fonctionnelle, c’est-à-dire qu’il est associé à de nombreuses perturbations biologiques, en particulier des mécanismes de défense du corps. Celles-ci pourraient contribuer à la persistance du coronavirus à bas bruit chez certains patients, mais aussi à l’apparition d’un état immuno-inflammatoire chronique, impliqué dans l’apparition de divers symptômes.

Pour aller plus loin

• Salmon D, Lehman C, Guedj E et al. Covid long : qu’en savent les scientifiques aujourd’hui ? The Conversation, septembre 2022
• Avis sur le syndrome post-Covid, ses enjeux médicaux, sociaux et économiques et les perspectives d’amélioration de sa prise en charge, Comité de veille et d’anticipation des risques sanitaires (COVARS), novembre 2023
• Interminable – C’est quoi le Covid long ? Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), juin 2023
• Covid long : la persistance du SARS-CoV-2 dans les muqueuses pourrait être en cause, Inserm, mai 2023
• Des réponses immunitaires distinctes définissent deux types majeurs de Covid long, Institut Pasteur, août 2023
• Réponses rapides dans le cadre de la COVID-19 - Symptômes prolongés à la suite d’une Covid-19 de l’adulte - Diagnostic et prise en charge, Haute Autorité de santé, janvier 2023
• Davis HE, McCorkell L, Moore Vogel J & Topol. E. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nature Reviews Microbiology volume 21, pages 133–146 (2023). doi: 10.1038/s41579-022-00846-2
• Turner S, Asad Khan M, Putrino D et al. Long COVID: pathophysiological factors and abnormalities of coagulation. Trends Endocrinol Metab. 2023 Jun;34(6):321-344. doi: 10.1016/j.tem.2023.03.002
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• Altmann DM, Whettlock EM, Liu S et al. The immunology of long COVID. Nat Rev Immunol. 2023 Oct;23(10):618-634. doi: 10.1038/s41577-023-00904-7
• Proal AD, VanElzakker MB, Aleman S et al. SARS-CoV-2 reservoir in post-acute sequelae of COVID-19 (PASC). Nat Immunol. 2023 Oct;24(10):1616-1627. doi: 10.1038/s41590-023-01601-2
• Kervenan J, Staropoli I, Slama D et al. Divergent adaptive immune responses define two types of long COVID. 2023 Jul 20:14:1221961. doi: 10.3389/fimmu.2023.1221961.