Étude ouverte de phase 1-2 sur la sécurité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité préliminaire du tolinapant en association avec la décitabine/cédazuridine par voie orale et la décitabine/cédazuridine par voie orale seule chez des sujets atteints d'un lymphome périphérique à cellules T récidivant/réfractaire.
Date de révision : 30/05/2025
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 15/10/2023
Date de fin de recrutement : 14/03/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Capable de comprendre et de respecter le protocole et les procédures de l'étude, de comprendre les risques liés à l'étude et de donner son consentement éclairé juridiquement valable avant toute procédure spécifique à l'étude.
- Les femmes en âge de procréer (selon les recommandations du Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]) ne doivent pas être enceintes ni allaiter et doivent présenter un test de grossesse négatif lors de la sélection. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an, de préférence avec une faible dépendance à l'utilisateur) pendant l'étude et pendant les 6 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude, et doivent accepter de ne pas tomber enceintes pendant les 6 mois suivant la fin du traitement. les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un préservatif et conseiller à leur partenaire d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (dépendante de l'utilisateur ou peu dépendante de l'utilisateur) pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement, et doivent accepter de ne pas avoir d'enfant pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement. Voir la section 10.2.7 pour des conseils détaillés sur la contraception.
- Hommes ou femmes âgés de 18 ans ou plus.
- Espérance de vie prévue > 12 semaines.
- Les sujets doivent présenter un PTCL R/R confirmé histologiquement (rapport pathologique local) tel que défini par la classification 2016 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Les sous-types suivants sont éligibles pour l'étude : a. Lymphome extranodal à cellules NK/T de type nasal. b. Lymphome à cellules T associé à une entéropathie. c. Lymphome intestinal à cellules T épithéliotrope monomorphe, d. Lymphome à cellules T hépatosplénique. e. Lymphome à cellules T de type panniculite sous-cutanée. f. Lymphome périphérique à cellules T non spécifié (PTCL-NOS). g. Lymphome T angio-immunoblastique. h. Lymphome T folliculaire périphérique. i. Lymphome T périphérique nodal avec phénotype T folliculaire auxiliaire (THF). j. Lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL).
- Les sujets doivent présenter des signes d'évolution progressive de la maladie et avoir déjà reçu au moins deux traitements systémiques. Les traitements antérieurs englobent à la fois les traitements initiaux et tous les traitements systémiques ultérieurs, y compris les greffes autologues.
- Les sujets doivent présenter une maladie mesurable par tomodensitométrie diagnostique avec produit de contraste (au moins une lésion ganglionnaire > 1,5 cm ou des lésions extranodales > 1,0 cm).
- Les sujets atteints d'une maladie CD30-positive doivent avoir reçu, ne pas être éligibles ou ne pas tolérer le brentuximab vedotin, à condition que celui-ci soit approuvé et disponible localement. Si un investigateur détermine, et que le sujet accepte après discussion et consentement éclairés, que le sujet a peu de chances de bénéficier du brentuximab vedotin, cela doit être discuté avec le moniteur médical afin de confirmer l'éligibilité.
- Indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
- Fonctionnement acceptable des organes, comme le prouvent les données de laboratoire suivantes : a. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,0 × limite supérieure de la normale (LSN). b. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN. Si un sujet présente un diagnostic préexistant documenté de syndrome de Gilbert véritable, l'AST et l'ALT doivent être normales et la bilirubine sérique totale doit être ≤ 2,5 × LSN. c. Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1 000 cellules/mm3 (≥ 750 cellules/mm3 pour les sujets présentant un lymphome dans la moelle osseuse). d. Numération plaquettaire ≥ 50 000 cellules/mm3 (≥ 25 000 cellules/mm3 pour les sujets présentant un lymphome dans la moelle osseuse). Aucune transfusion n'est autorisée dans les 21 jours précédant l'entrée dans l'étude. e. Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min, estimée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault. f. Amylase et lipase ≤ 1,2 × ULN.
Critères d'exclusion :
- Traitement préalable par le tolinapant ou tout autre agent hypométhylant.
- Utilisation d'un médicament concomitant qui est un inhibiteur/inducteur modéré ou puissant du CYP3A4 dans les deux semaines précédant le début de l'étude.
- Utilisation de tout vaccin dans les 10 jours suivant la première dose du ou des médicaments à l'étude.
- Hypersensibilité au tolinapant ou à la décitabine/cédazuridine orale, aux excipients du médicament ou à d'autres composants du traitement à l'étude.
- Risque médical élevé en raison de maladies systémiques (par exemple, infections non contrôlées) en plus de la maladie admissible à l'étude.
- Maladie potentiellement mortelle, dysfonctionnement important d'un système organique ou autre affection qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou l'intégrité des résultats de l'étude, ou interférer avec l'absorption ou le métabolisme du tolinapant.
- Antécédents ou risque de maladie cardiaque, attestés par au moins l'une des conditions suivantes : a. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) anormale < 50 % à l'échocardiogramme (ECHO) ou à la scintigraphie cardiaque à acquisition multiple (MUGA). b. Insuffisance cardiaque congestive de grade ≥ 3 selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA), définie comme une limitation marquée de l'activité physique et un confort uniquement au repos. c. Maladie cardiaque instable, y compris angine instable ou hypertension, définie par la nécessité d'une hospitalisation de nuit au cours des 90 jours précédant le dépistage. d. Antécédents ou présence d'un bloc complet de branche gauche, d'un bloc cardiaque du troisième degré, d'un stimulateur cardiaque ou d'une arythmie cliniquement significative. e. Antécédents de syndrome du QTc long ou d'arythmies ventriculaires, y compris la bigéminie ventriculaire. f. Électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations avec intervalle QTc mesurable ≥ 470 ms (selon la correction de Fridericia ou de Bazett). g. Toute autre affection qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait exposer le sujet à un risque cardiaque accru.
- Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; ou résultats séropositifs compatibles avec une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
- Neuropathie de grade 3 ou supérieur.
- Maladie mentale connue ou autres troubles tels que l'abus actif d'alcool ou d'autres substances qui, de l'avis de l'investigateur, prédisposent le sujet à un risque élevé de non-respect du protocole de traitement ou des évaluations.
- Traitements ou thérapies anticancéreux antérieurs dans la période indiquée avant la première dose du traitement à l'étude (tolinapant), comme suit : a. Chimiothérapie cytotoxique ou radiothérapie dans les 4 semaines précédentes. Radiothérapie palliative sur une seule lésion dans les 2 semaines précédentes. Toute toxicité liée au traitement (à l'exception de l'alopécie) doit être stabilisée ou résolue à un grade 2 ou moins. b. Anticorps monoclonaux dans les 4 semaines précédant le traitement. Toute toxicité liée au traitement doit être stabilisée ou résolue à un grade 2 ou moins. c. Au moins 12 semaines doivent s'être écoulées depuis la perfusion de cellules T à récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T) et les sujets doivent avoir présenté une progression de la maladie et ne pas avoir de cellules CAR-T circulantes résiduelles dans le sang périphérique (selon l'évaluation locale). Toute toxicité liée au traitement doit avoir été résolue à un grade ≤ 1.d. Petites molécules ou produits biologiques (à l'étude ou approuvés) dans les 3 semaines ou 5 demi-vies avant le traitement de l'étude, selon la période la plus longue. Toute toxicité liée au traitement doit être stabilisée et résolue à un grade ≤ 2.
- Traitement par anticorps monoclonaux pour les affections rhumatologiques dans les 4 semaines suivant le début du traitement par le médicament à l'étude
- Antécédents confirmés de myocardite d'origine médicamenteuse ou de myocardite cliniquement significative ou de pneumopathie non infectieuse/maladie pulmonaire interstitielle documentée.
- Antécédents de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique.
- Malignité secondaire concomitante nécessitant actuellement un traitement actif, à l'exception du cancer du sein ou de la prostate stable ou répondant à un traitement endocrinien, ou du cancer superficiel de la vessie.
- Toute deuxième tumeur maligne concomitante qui est métastatique.
- Lymphome connu du système nerveux central (SNC).
- Les patients ayant des antécédents de greffe allogénique sont exclus de cette étude.
- Autotransplantation dans les 100 jours suivant la première dose du ou des médicaments à l'étude.
- Corticostéroïdes systémiques > 10 mg d'équivalent prednisone dans les 7 jours suivant la première dose du ou des médicaments à l'étude.
- Thérapie anti-cellules T : a. Agents lymphotoxiques (par exemple, anti-CD52) au cours des 12 derniers mois. b. Médicaments inhibiteurs (par exemple, inhibiteurs de la calcineurine) dans les 4 semaines précédant la première dose du ou des médicaments à l'étude.
Lieux et contacts
Informations pratiques pour participer à cet essai.
Comment postuler ?
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