IMMUNONET – Essai multicentrique ouvert de phase II visant à évaluer l'activité clinique et biologique de l'anti-netrine-1 (NP137) en tant que traitement d'appoint chez des patients atteints de tumeurs solides avancées/métastatiques traités par des immunothérapies standard.
Date de révision : 23/09/2025
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 15/12/2022
Critères :
Critères d'inclusion :
- I1. Patients de sexe masculin ou féminin âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
- I10. Démontrer une fonction cardiovasculaire adéquate : • QTcF < 470 ms • PA au repos systolique < 160 mmHg et diastolique < 100 mmHg
- I11. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau ci-dessous. Tous les tests de dépistage en laboratoire doivent être effectués dans les 7 jours précédant le C1D1.
- I12. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage (effectué dans les 72 heures précédant le C1D1) et doivent accepter d'utiliser deux méthodes contraceptives efficaces à partir du moment où elles commencent le traitement et où elles obtiennent un test de grossesse négatif, et ce jusqu'à six mois après la fin du traitement. Les méthodes contraceptives efficaces sont répertoriées à l'annexe 4.
- I13. Les hommes fertiles doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant la période d'administration et pendant les 3 mois suivant la dernière dose des traitements à l'étude.
- I14. Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites et procédures prévues dans le protocole de l'étude.
- I15. Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé volontaire lors de la visite de sélection avant toute procédure spécifique au protocole.
- I16. Les patients doivent être couverts par une assurance médicale.
- I2. Patient présentant des tumeurs solides localement avancées/métastatiques confirmées par examen histologique, quel que soit leur type histologique.
- I3. Patients traités par un anti-PD-1/PD-L1 standard (par exemple, pembrolizumab, atezolizumab ou tout autre traitement standard aPD-1/aPD-L1 devant être approuvé et remboursé en France au cours de cet essai, avec un schéma posologique Q3W ou Q6W, en monothérapie ou en association avec des chimiothérapies conformément à leur notice approuvée. Une liste positive des types de tumeurs solides éligibles ainsi que le traitement standard anti-PD-1/PD-L1 associé approuvé pour chaque indication est fournie à l'annexe 7. Pour toute pathologie non répertoriée dans cette annexe mais pour laquelle un anti-PD-1/PD-L1 a récemment obtenu une AMM et est désormais remboursé en France, veuillez vous reporter à la section 0 du présent protocole), et qui répondent aux critères suivants : - I3a. Cohorte 1 : patient présentant une SD définie selon les critères RECIST 1.1 après au moins 12 semaines de traitement anti-PD-1/PD-L1. La preuve initiale de la SD doit être confirmée par une deuxième évaluation, au moins 4 semaines après la date de la première SD documentée. La maladie stable doit être la meilleure réponse observée depuis le début du traitement standard anti-PD-1/PD-L1 ou de la phase d'induction. - I3b. Cohorte 2 : patient présentant une PD définie selon les critères RECIST 1.1 ou une SD à court terme, c'est-à-dire < 6 mois, comme meilleure réponse sous anti-PD-1/PD-L1. - I3c. Cohorte 3 : patients présentant une PD définie selon les critères RECIST 1.1 sous anti-PD1/PD-L1 après une réponse objective initiale (RC ou RP) ou un bénéfice à long terme, c'est-à-dire une SD d'au moins 6 mois selon les critères RECIST V1.1 Remarque 1 : pour les patients traités par un anti-PD-1/ PD-L1 précédemment associés à d'autres agents anticancéreux de tout type (y compris, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie/autre immunothérapie/agents biologiques ou ciblés), ces agents doivent être arrêtés 2 semaines ou 5* t ½, la période la plus courte étant retenue, avant le C1D1, tandis que l'anti-PD1 ou l'anti-PDL1 est poursuivi conformément à l'autorisation de mise sur le marché. - Note 2 : les patients peuvent avoir reçu une ligne de chimiothérapie ou tout autre agent anticancéreux standard après une PD sous anti-PD-1/PD-L1, mais la récidive/progression sous aPD-1/aPD-L1 doit avoir été documentée ≤ 12 mois avant l'inclusion. La chimiothérapie intercurrente ou tout autre agent standard intercurrent doit être arrêté 2 semaines ou 5* t ½ avant C1D1, la période la plus courte étant retenue. Ces patients seront ensuite recrutés dans l'une des cohortes réfractaires et pourront recommencer immédiatement un traitement anti-PD1/PD-PL1 en association avec NP137 lors de leur inclusion.
- I4. Cohortes réfractaires : pour être éligibles dans ces cohortes, les patients doivent répondre à tous les critères suivants : Preuve d'un bénéfice clinique selon l'évaluation de l'investigateur. L'évaluation du bénéfice clinique doit être mise en balance avec le jugement clinique quant à savoir si l'état du patient se détériore cliniquement et s'il est peu probable qu'il tire un quelconque bénéfice de la poursuite du traitement par ICI. Absence de symptômes et de signes (y compris les valeurs de laboratoire, telles qu'une hypercalcémie nouvelle ou aggravée) indiquant une progression incontestable de la maladie, Absence de déclin de l'ECOG PS pouvant être attribué à la progression de la maladie, Absence de progression tumorale au niveau de sites anatomiques critiques (par exemple, maladie leptoméningée) qui ne peuvent être pris en charge par des interventions médicales autorisées par le protocole. Aucun EI cliniquement significatif lié à l'ICI en cours.
- I5. Patient présentant au moins une lésion mesurable et évaluable selon les critères RECIST V1.1, d'après l'examen centralisé des images avant le jour C1D1. Les lésions tumorales situées dans une zone précédemment irradiée ou dans une zone ayant fait l'objet d'un autre traitement locorégional ne peuvent être considérées comme mesurables/évaluables, sauf s'il existe une documentation attestant de la progression de la lésion.
- I6. Disponibilité d'un échantillon tumoral représentatif archivé dans un bloc fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) (tumeur primaire ou métastase) ou d'une biopsie par forage ou excision récemment obtenue d'une lésion tumorale, accompagnée d'un rapport pathologique associé.
- I7. Présence d'au moins une lésion tumorale d'un diamètre ≥ 10 mm (≥ 20 mm dans le cas d'une lésion cible unique pouvant faire l'objet d'une biopsie et répondant aux critères RECIST 1.1) visible par imagerie médicale et accessible à un prélèvement percutané répétable permettant une biopsie à l'aiguille sans risque inacceptable de complications procédurales significatives, et adaptée au prélèvement de 4 échantillons à l'aide d'une aiguille de calibre 16 ou plus. Remarque : les lésions à biopsier ne doivent pas être sélectionnées comme lésions cibles RECIST, sauf s'il n'existe aucune autre lésion adaptée à la biopsie. Si une lésion cible RECIST est utilisée pour la biopsie, celle-ci doit avoir un diamètre maximal ≥ 2 cm. Les lésions osseuses ne sont pas adaptées à la biopsie. Les lésions ostéolytiques avec atteinte des tissus mous ne peuvent pas être biopsiées.
- I8. Espérance de vie ≥ 3 mois.
- I9. Indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group 0 ou 1
Critères d'exclusion :
- E1. Patients éligibles à un traitement curatif
- E10. Patients atteints du VIH, d'une infection active par l'hépatite B ou C. Remarques : Hépatite B active, c'est-à-dire chronique ou aiguë ; définie comme un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] lors du dépistage avant C1D1. Les patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou ayant guéri d'une infection par le VHB (définie par la présence d'anticorps anti-HBc et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Un test ADN VHB doit être effectué chez ces patients avant le C1D1. Les patients dont le test HBcAb est positif doivent avoir un test ADN VHB négatif lors du dépistage. Hépatite C active, c'est-à-dire que les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si le test PCR est négatif pour l'ARN du VHC lors du dépistage.
- E11. Patients atteints de tuberculose active.
- E12. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de greffe d'organe solide pour une autre tumeur maligne.
- E13. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie non infectieuse/maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité un traitement par stéroïdes ou pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle, pneumopathie d'origine médicamenteuse, pneumonie organisante (c'est-à-dire bronchiolite oblitérante, pneumonie organisante cryptogénique) ou signe de pneumopathie active à la tomodensitométrie thoracique de dépistage.
- E14. Présenter une infection active nécessitant un traitement systémique.
- E15. Femmes enceintes ou allaitantes. Une patiente WOCBP dont le test de grossesse urinaire est positif (par exemple dans les 72 heures) avant le traitement. Si le test urinaire est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
- E16. Patients placés sous un régime de protection juridique : garanties judiciaires, curatelle ou tutelle.
- E2. Pour les cohortes réfractaires : patients éligibles à un traitement standard avec preuve documentée d'activité dans le type de tumeur ou à d'autres options thérapeutiques (approuvées ou expérimentales) avec preuve documentée d'activité clinique.
- E3. Pour les patients sous chimiothérapie/immunothérapie/thérapie biologique ou ciblée ou tout autre type de thérapie + thérapie standard aPD-1/aPD-L1 avant inclusion : persistance d'une toxicité CTCAE ≥ grade 2 due à un agent combiné antérieur (à l'exception de l'alopécie (tous grades confondus), valeurs des analyses sanguines conformes aux critères d'inclusion).
- E4. Patient ayant des antécédents d'irAEs de grade 4 selon la classification CTCAE sous traitement anti-PD-1/PD-L1 ou des antécédents de grade 3 selon la classification CTCAE nécessitant un traitement par stéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou dose équivalente) pendant plus de 12 semaines ou une pneumopathie inflammatoire de grade 2 selon la classification CTCAE, indépendamment du traitement par stéroïdes.
- E5. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques graves (≥ grade 3) à l'un des composants du NP137, à l'ICI standard, à la prémédication et/ou à l'un de leurs excipients.
- E6. Présente des métastases actives connues au SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant déjà reçu un traitement pour des métastases cérébrales peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines d'après des examens d'imagerie répétés (à noter que les examens d'imagerie répétés doivent être effectués pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et ne nécessitant pas de traitement aux stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
- E7. Présente une autre tumeur maligne connue qui progresse ou qui a nécessité un traitement actif au cours des deux dernières années. Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome spinocellulaire de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont suivi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
- E8. Traitement antérieur ou nécessité d'un traitement concomitant/simultané interdit, notamment : •Tout agent expérimental ou utilisation d'un dispositif expérimental. Remarque : les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer à condition que 2 semaines ou 5* ½, la période la plus courte étant retenue, se soient écoulées depuis la dernière dose de l'agent expérimental précédent. •Radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent s'être remis de toutes les toxicités liées à la radiothérapie, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir souffert de pneumopathie radique. La radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) pour une maladie non liée au SNC et sur une lésion non ciblée est autorisée. •Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent s'être suffisamment remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude, C1D1. • Traitement anticancéreux autre que ceux spécifiés dans le protocole, c'est-à-dire anti-PD1/PDL1 standard. Pour les patients traités selon le traitement standard par anti-PD-1/PD-L1 en association avec : le traitement d'induction par CT doit être terminé avant l'inclusion. • Vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose des traitements de l'étude. Remarque : les vaccins inactivés sont autorisés. • Médicaments immunosuppresseurs dans les 2 semaines, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux, topiques et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou des doses équivalentes d'un autre corticostéroïde.
- E9. Avoir des antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Le traitement substitutif (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou le traitement substitutif par corticostéroïdes physiologiques pour l'insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite, avec les exceptions suivantes : les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui suivent un traitement hormonal substitutif stable, les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé, les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique seraient exclus) sont éligibles à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes : o L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (SC). o La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques à faible puissance. o Aucune exacerbation aiguë de la maladie sous-jacente au cours des 12 derniers mois n'a nécessité de PUVA [psoralène plus rayonnement ultraviolet A], de méthotrexate, de rétinoïdes, d'agents biologiques, d'inhibiteurs de la calcineurine par voie orale, de stéroïdes à haute puissance ou par voie orale.
Lieux et contacts
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