« TUC-TOC » : Tucatinib en association avec l'étoposide oral (VP16) - Trastuzumab chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+ métastatique après progression sous tucatinib-capécitabine-trastuzumab ou toxicité liée à la capécitabine : une étude multicentrique de phase II.
Date de révision : 28/09/2025
66 participants
Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 20/01/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- Progression de la maladie sous tucatinib-capécitabine-trastuzumab /OU / Contre-indication médicale à l'instauration ou à la poursuite d'un traitement par capécitabine en association avec le tucatinib-trastuzumab (décision de l'investigateur fondée sur les antécédents médicaux du patient, un déficit en DPD et/ou une toxicité de grade 2 ou supérieur associée à la capécitabine).
- Les dossiers pertinents relatifs à tout traitement du SNC doivent être disponibles afin de permettre la classification des lésions cibles et non cibles.
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % (dans les 4 semaines précédant l'inclusion)
- Fonctionnement adéquat des organes (obtenu dans les 14 jours précédant le début du traitement), comme en témoignent : o Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L o Hémoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dL o Numération plaquettaire ≥ 100 X 10^9/L o Bilirubine ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN), sauf pour les patients ayant des antécédents documentés de maladie de Gilbert (≤ 2 X LSN) o Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 X LSN (pour les patients présentant des métastases hépatiques ≤ 5 X LSN) ; o Phosphatase alcaline (AP) ≤ 3 X LSN (pour les patients présentant des métastases hépatiques, ≤ 5 X LSN) ; o Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL (133 μmol/L) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min (à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault)
- Si la patiente est une femme : Femmes en âge de procréer (WCBP) : test de grossesse sérique négatif. La patiente doit être disposée à utiliser des méthodes contraceptives efficaces. Les patientes doivent être ménopausées, stériles chirurgicalement ou disposées à utiliser une méthode contraceptive physique de barrière en plus d'un dispositif intra-utérin ou d'une contraception hormonale pendant au moins 6 mois après la fin du traitement à l'étude. Si le patient est un homme : Les patients masculins doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive acceptable (par exemple, un préservatif) pendant l'étude et pendant 3 mois après la fin du traitement à l'étude.
- Les patients doivent être couverts par une assurance maladie.
- Capable de donner son consentement éclairé signé, ce qui inclut le respect des exigences et restrictions énoncées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le présent protocole.
- Âge > 18 ans,
- Carcinome mammaire HER2+ confirmé histologiquement (directives ASCO/CAP) avec tissu tumoral archivé disponible
- Avoir une espérance de vie d'au moins 3 mois
- Indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
- Les participants doivent être capables d'avaler des gélules.
- Les participants doivent être capables et disposés à être disponibles pendant toute la durée de l'étude et être prêts à suivre les procédures de l'étude.
- Maladie mesurable, évaluée selon les critères RECIST version 1
- Les patients présentant des métastases cérébrales sont éligibles : o Sauf si un traitement urgent est nécessaire o Si le délai depuis la radiothérapie totale du cerveau (WBRT) est ≥ 21 jours avant la première dose du traitement, si le délai depuis la radiochirurgie stéréotaxique (SRS) est ≥ 7 jours avant la première dose du traitement, ou si le délai depuis la résection chirurgicale est ≥ 28 jours
Critères d'exclusion :
- Avoir déjà été traité par : a. le lapatinib dans les 12 mois précédant le début du traitement à l'étude (sauf dans les cas où le lapatinib a été administré pendant ≤ 21 jours et a été interrompu pour des raisons autres que la progression de la maladie ou une toxicité grave) b. le nératinib, l'afatinib ou tout autre HER2/EGFR ou HER2 TKI expérimental à tout moment auparavant (à l'exception des patients déjà sous tucatinib qui poursuivent leur traitement sans interruption)
- Avoir des preuves, dans les deux ans suivant le début du traitement à l'étude, d'une autre tumeur maligne ayant nécessité un traitement systémique. Cela ne s'applique pas aux patients déjà sous tucatinib qui poursuivent leur traitement sans interruption.
- Utilisation concomitante d'autres agents pour le traitement du cancer ou de tout agent expérimental
- Les femmes enceintes, allaitantes ou qui envisagent une grossesse
- Souffrir d'un trouble systémique concomitant grave (par exemple, une infection active ou un trouble gastro-intestinal provoquant des symptômes cliniquement significatifs tels que des nausées, des vomissements, de la diarrhée ou une immunosuppression profonde) qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à respecter le protocole, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants : (a) Être atteint d'une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; (b) Une infection active par le virus de l'hépatite B ou C (dépistage requis) ou une autre maladie hépatique chronique connue ; (c) Insuffisance rénale grave, maladie pulmonaire interstitielle (MPI), dyspnée grave au repos ou nécessitant une oxygénothérapie, maladie hépatique diagnostiquée avec une cirrhose de stade Child-Pugh A ou supérieur ou antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, ou maladie de Crohn préexistante ou colite ulcéreuse ou affection chronique préexistante entraînant une diarrhée cliniquement significative.
- Souffrir d'une maladie cardiopulmonaire cliniquement significative telle que : - une arythmie ventriculaire nécessitant un traitement, - une hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique persistante > 150 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mm Hg sous traitement antihypertenseur), ou - des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou une dyspnée sévère au repos (grade 3 ou supérieur selon la classification CTCAE) due à des complications d'une tumeur maligne avancée, - une hypoxie nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire, sauf lorsque l'oxygénothérapie est uniquement nécessaire pour traiter un syndrome d'apnée obstructive du sommeil, - la présence d'un allongement de l'intervalle QTc ≥ grade 2 lors de l'ECG de dépistage, - des affections pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QT ou une torsade de pointes induits par des médicaments : 1. syndrome du QT long congénital ou acquis, 2. antécédents familiaux de mort subite, 3. antécédents d'allongement du QT induit par un médicament, 4. utilisation actuelle de médicaments présentant un risque connu et accepté d'allongement du QT
- Avoir eu un infarctus du myocarde ou une angine instable dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
- Nécessite un traitement par warfarine ou autres dérivés de la coumarine (les anticoagulants non coumariniques sont autorisés)
- Incapacité à avaler des comprimés ou maladie gastro-intestinale grave empêchant l'absorption orale adéquate des médicaments.
- Les patients présentant un état mental altéré ou un trouble psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait un consentement éclairé valide du patient.
- Personne privée de liberté ou placée sous un régime de protection juridique avec représentation de la personne.
- Les patients ayant reçu un traitement préalable par le tucatinib et ayant reçu une dose réduite de tucatinib (< 300 mg deux fois par jour) ne sont pas éligibles pour la phase préliminaire d'évaluation de la sécurité.
- Incapacité à se conformer au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques
- Avoir utilisé un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2C8 au cours des 5 demi-vies de l'inhibiteur, ou avoir utilisé un inducteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2C8 au cours des 5 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
- Patients incapables, pour quelque raison que ce soit, de subir une IRM du cerveau
- Métastases leptoméningées ou métastases cérébrales nécessitant un traitement symptomatique immédiat ou une corticothérapie à forte dose (≥ 2 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent)
- Souffrir de crises généralisées ou partielles complexes mal contrôlées (> 1/semaine) ou présenter une progression neurologique due à des métastases cérébrales malgré un traitement ciblant le SNC.
- Toute toxicité liée à des traitements antérieurs contre le cancer qui n'est pas revenue à un niveau ≤ grade 1 au moment du début du traitement, à l'exception des cas suivants : a. Alopécie et neuropathie (doivent être revenues à un niveau ≤ grade 2) ; b. Insuffisance cardiaque congestive (doit avoir été d'une gravité ≤ grade 1 au moment de sa survenue et doit avoir complètement disparu) ; c. Anémie (doit être revenue à un niveau ≤ grade 2).
- Patients ayant reçu une dernière dose de chimiothérapie intraveineuse dans les 21 jours précédant le début du traitement, une dernière dose de chimiothérapie cytotoxique orale, une radiothérapie, une thérapie biologique ou une thérapie expérimentale dans les 14 jours précédant le début du traitement. Cela ne s'applique pas aux patients déjà sous tucatinib qui poursuivent leur traitement sans interruption.
- Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant leur inclusion dans l'étude.
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