Étude ouverte randomisée de phase III visant à comparer l'efficacité et l'innocuité du luspatercept (ACE-536) à celles de l'époétine alfa dans le traitement de l'anémie due à des syndromes myélodysplasiques (SMD) à risque très faible, faible ou intermédiaire selon l'IPSS-R chez des sujets n'ayant jamais reçu d'ESA et nécessitant des transfusions de globules rouges.
Date de révision : 24/11/2025
27 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 19/09/2023
Date de fin de recrutement : 19/09/2023
Critères :
Critères d'inclusion :
- 1. Le sujet est âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF). 2. Le sujet doit comprendre et signer volontairement un ICF avant toute évaluation/procédure liée à l'étude. 3. Le sujet est disposé et capable de respecter le calendrier des visites de l'étude et les autres exigences du protocole. 4. Le sujet présente un diagnostic documenté de SMD selon la classification de l'OMS 2016 qui correspond à la classification IPSS R de maladie à risque très faible, faible ou intermédiaire, et < 5 % de blastes dans la moelle osseuse. 5. Le sujet présente un taux sérique d'érythropoïétine endogène (sEPO) < 500 U/L. 6. Le sujet a besoin de transfusions de globules rouges, comme le prouvent les critères suivants : • Un besoin de transfusion de 2 à 6 unités de globules rouges concentrés (GRC) par semaine, confirmé pendant au moins 8 semaines immédiatement avant la randomisation. Le taux d'hémoglobine au moment de la transfusion de globules rouges ou dans les 7 jours précédant celle-ci doit avoir été ≤ 9,0 g/dL (5,6 mmol/L) avec des symptômes d'anémie (ou ≤ 7 g/dL [4,3 mmol/L] en l'absence de symptômes) pour que la transfusion soit prise en compte dans les critères d'éligibilité. Les transfusions de globules rouges administrées lorsque le taux d'hémoglobine était > 9,0 g/dL (ou > 7 g/dL en l'absence de symptômes) et/ou les transfusions de globules rouges administrées pour une chirurgie élective, des infections ou des événements hémorragiques ne seront pas considérées comme des transfusions requises aux fins de l'admissibilité ou de la stratification. Le taux d'hémoglobine après la dernière transfusion de globules rouges avant la randomisation doit être < 11,0 g/dL (6,8 mmol/L) (analysé de manière centralisée ou locale).
- 7. Le sujet a un score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2. 8. Femmes en âge de procréer (FCBP), définies comme des femmes sexuellement matures qui : 1) ont déjà eu leurs premières règles, 2) n'ont pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou 3) ne sont pas naturellement ménopausées (l'aménorrhée consécutive à un traitement anticancéreux ou due à d'autres raisons médicales n'exclut pas la possibilité d'une grossesse) depuis au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à un moment quelconque au cours des 24 mois consécutifs précédents), doivent : •Avoir deux tests de grossesse négatifs vérifiés par l'investigateur avant de commencer le traitement à l'étude (sauf si le test de grossesse de dépistage a été effectué dans les 72 heures suivant le W1D1). Elle doit accepter de subir des tests de grossesse continus pendant la durée de l'étude et après la fin du traitement à l'étude. •S'engager à s'abstenir totalement de tout contact hétérosexuel (ce qui doit être vérifié chaque mois et documenté) ou accepter d'utiliser et être en mesure de respecter une contraception hautement efficace sans interruption, 5 semaines avant le début du traitement expérimental, pendant le traitement de l'étude (y compris les interruptions de dose) et pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement de l'étude. 9. Les sujets masculins doivent : •Pratiquer une abstinence totale (qui doit être vérifiée avant chaque administration du produit expérimental ou tous les mois [par exemple, en cas de retard dans l'administration des doses]) ou accepter d'utiliser un préservatif (en latex ou non, mais non fabriqué à partir de membrane naturelle [animale]) lors de rapports sexuels avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer pendant leur participation à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 12 semaines après l'arrêt du produit expérimental, même s'ils ont subi une vasectomie réussie.
Critères d'exclusion :
- 1. Sujet ayant déjà reçu l'un des traitements suivants : •Agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) Les sujets peuvent être randomisés à la discrétion de l'investigateur, à condition qu'ils n'aient pas reçu plus de 2 doses d'époétine alfa (un traitement préalable par darbépoétine n'est pas acceptable pour participer à l'étude). La dernière dose d'époétine alfa doit avoir été administrée au moins 8 semaines avant la date de randomisation. Un échantillon sanguin destiné à déterminer le taux de sEPO endogène (laboratoire central) à des fins de stratification doit être prélevé dans les 5 jours suivant la randomisation, sauf si un échantillon de dépistage préalable analysé par le laboratoire central a montré un taux de sEPO endogène ≤ 500 U/L. •Facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), dans les 8 semaines précédant la randomisation, sauf s'il a été administré pour le traitement d'une neutropénie fébrile.Agents modificateurs de la maladie (par exemple, médicaments immunomodulateurs [IMiD tels que le lénalidomide]). Sauf si le sujet a reçu ≤ 1 semaine de traitement par un agent modificateur de la maladie ≥ 8 semaines avant la randomisation, à la discrétion de l'investigateur. • Agents hypométhylants Les sujets peuvent être randomisés à la discrétion de l'investigateur, à condition qu'ils n'aient pas reçu plus de 2 doses d'HMA. La dernière dose doit avoir été administrée ≥ 8 semaines avant la date de randomisation. • Luspatercept (ACE-536) ou sotatercept (ACE-011) • Traitement immunosuppresseur pour le SMD • Greffe de cellules hématopoïétiques
- 10. Sujet ayant des antécédents de tumeurs malignes autres que le SMD, sauf si le sujet est exempt de la maladie depuis ≥ 5 ans (voir les détails dans le protocole).
- 11. Le sujet a des antécédents d'infection active par le SARS-CoV-2 dans les 4 semaines précédant la sélection, sauf si le sujet s'est suffisamment remis des symptômes de la COVID et des complications associées, selon l'avis de l'investigateur et après discussion avec le contrôleur médical. L'utilisation d'un vaccin vivant contre la COVID-19 est interdite dans les 4 semaines précédant la randomisation. D'autres critères d'exclusion sont indiqués dans le protocole.
- 2. Sujet atteint d'un SMD associé à une anomalie cytogénétique del(5q) ou d'un SMD non classifiable (SMD-U) selon la classification de l'OMS 2016.
- 3. Sujet atteint de néoplasmes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (MDS/MPN) selon la classification de l'OMS 2016 (c'est-à-dire leucémie myélomonocytaire chronique (CMML), leucémie myéloïde chronique atypique (LMCa), BCR-ABL12, leucémie myélomonocytaire juvénile (LMJ), SMD/NPM non classables.
- 4. Sujet atteint d'un SMD secondaire, c'est-à-dire un SMD dont on sait qu'il est apparu à la suite d'une lésion chimique ou d'un traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie pour d'autres maladies.
- 5. Sujet présentant une anémie cliniquement significative connue due à des carences en fer, en vitamine B12 ou en folates, ou une anémie hémolytique auto-immune ou héréditaire, ou une hypothyroïdie, ou tout type d'hémorragie ou de séquestration cliniquement significative connue. Sujet présentant une anémie d'origine médicamenteuse (par exemple, mycophénolate). •Carence en fer à déterminer par un taux de ferritine sérique < 100 µg/L et des tests supplémentaires si cela est cliniquement indiqué (par exemple, saturation calculée de la transferrine [fer/capacité totale de fixation du fer ≤ 20 %] ou coloration de l'aspirat de moelle osseuse pour le fer).
- 6. Sujet ayant des antécédents connus de diagnostic de LAM.
- 7. Sujet ayant reçu l'un des traitements suivants au cours des 8 semaines précédant la randomisation : •Agent chimiothérapeutique cytotoxique anticancéreux ou traitement •Corticostéroïde systémique, sauf pour les sujets sous dose stable ou décroissante depuis ≥ 1 semaine avant la randomisation pour des raisons médicales autres que le SMD •Agents chélateurs du fer, sauf pour les sujets sous dose stable ou décroissante depuis au moins 8 semaines avant la randomisation •Autres facteurs de croissance hématopoïétiques des globules rouges (par exemple, interleukine-3) • Androgènes, sauf pour traiter l'hypogonadisme • Hydroxyurée • Rétinoïdes oraux (à l'exception des rétinoïdes topiques) • Trioxyde d'arsenic • Interféron et interleukines • Médicament ou dispositif expérimental, ou traitement approuvé à des fins expérimentales (si 5 fois la demi-vie du médicament expérimental précédent dépasse 8 semaines, la période d'exclusion doit être prolongée jusqu'à 5 fois la demi-vie du médicament expérimental)
- 8. Sujet souffrant d'hypertension non contrôlée, définie par des élévations répétées de la pression artérielle systolique (PAS) ≥ 150 mmHg et/ou de la pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 mmHg malgré un traitement adéquat.
- 9. Sujet présentant l'une des anomalies biologiques suivantes : •Numération absolue des neutrophiles (NAN) < 500/μL (0,5 x 10^9/L) •Numération plaquettaire < 50 000/μL (50 x 10^9/L) •Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 40 mL/min/1,73 m2 (Annexe F) •Aspartate aminotransférase sérique/glutamique oxaloacétique transaminase sérique (AST/SGOT) ou alanine aminotransférase/glutamique pyruvique transaminase sérique (ALT/SGPT) ≥ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN) •Bilirubine totale ≥ 2,0 x LSN. Des taux plus élevés sont acceptables s'ils peuvent être attribués à une destruction active des précurseurs des globules rouges dans la moelle osseuse (c'est-à-dire une érythropoïèse inefficace) ou en présence d'antécédents connus de syndrome de Gilbert.
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