Étude de phase III, randomisée, en double aveugle, à groupes parallèles et contrôlée par placebo visant à évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'anifrolumab administré par voie intraveineuse chez des enfants âgés de 5 à moins de 18 ans atteints de lupus érythémateux systémique actif modéré à sévère, sous traitement de fond standard
Date de révision : 10/04/2026
3 participants
Homme Femme
Jusqu'à 17 ans
Critères :
Critères d'inclusion :
- Le parent, le tuteur ou le représentant légal du participant, ainsi que le participant lui-même (si la réglementation locale l'exige), doivent être en mesure de donner leur consentement éclairé signé, tel que décrit à l'annexe A, ce qui implique le respect des exigences et des restrictions énoncées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le présent protocole. Le participant doit donner son assentiment éclairé conformément à la réglementation locale.
- Au moment de la sélection, le participant doit présenter un LED actif modéré à sévère, tel qu’évalué par le Comité central d’évaluation, défini comme suit : (a) une activité SLEDAI-2K de : (i) ≥ 6 points, dont au moins 4 points (≥ 4 points) provenant des composantes cliniques suivantes (score SLEDAI-2K « clinique ») : arthrite, myosite, éruption cutanée, alopécie, ulcères muqueux, pleurésie, péricardite ou vascularite, à l'exclusion des points attribués à la fièvre, aux céphalées liées au LED et au syndrome cérébral organique (ii) Un score SLEDAI « clinique » ≥ 4 points doit également être vérifié au jour 1 REMARQUE : a. Si le score SLEDAI « clinique » minimum (≥ 4 points) est uniquement dû à des manifestations muco-cutanées (ulcères buccaux/nasopharyngés, alopécie, éruption cutanée), ou si > 50 % du total des points sont dus à des manifestations muco-cutanées, une éruption cutanée doit être présente dans le score. (b) Activité BILAG-2004 : (i) score BILAG A ≥ 1 ; ou (ii) scores BILAG B ≥ 2 (c) score PGA ≥ 1,0 sur une échelle EVA de 0 à 3
- Répond à tous les critères suivants relatifs à la tuberculose avant la signature du formulaire ICF ou à tout moment pendant la période de dépistage : (a) Absence de signes ou de symptômes de tuberculose active (b) Aucun antécédent médical ni examen physique antérieur suggérant une tuberculose active (c) Aucun contact récent avec une personne atteinte de tuberculose active ou, s’il y a eu un tel contact, orientation vers un spécialiste de la tuberculose pour une évaluation et la mise en place d’un traitement de la tuberculose latente, si nécessaire, avant la première administration de l’intervention de l’étude conformément aux normes de soins locales (d) Aucun antécédent de tuberculose latente sans achèvement documenté du traitement avant la visite de sélection initiale
- Doit subir un test IGRA (par exemple, QFT-G) de dépistage de la tuberculose, réalisé par le laboratoire central lors du dépistage, si l'un des résultats suivants est obtenu : (a) Résultat négatif (b) Résultat positif : orientation vers un spécialiste de la tuberculose pour une évaluation et pour laquelle la tuberculose active a été exclue (comme décrit dans la définition du protocole ; section 8.4.8.5), et mise en place d'un traitement contre la tuberculose latente avant la première administration de l'intervention de l'étude, conformément aux normes de soins locales (c) Résultat indéterminé qui a été confirmé comme indéterminé lors d'un nouveau test immédiat : (i) Si dans une région endémique (annexe I), orientation vers un spécialiste de la tuberculose pour évaluation et mise en place d’un traitement de la tuberculose latente, si justifié, avant la première administration de l’intervention de l’étude conformément aux normes de soins locales. Si le traitement n’est pas justifié, le participant peut intégrer l’étude mais doit subir un nouveau test au moins tous les 12 mois et remplira le questionnaire sur la tuberculose à chaque visite d’étude sur site. Si, lors du nouveau test, le résultat est indéterminé ou négatif, le participant peut poursuivre l'étude sans traitement et en suivant un dépistage de routine de la tuberculose. (ii) Si le participant se trouve dans une région non endémique, il est recommandé, mais non obligatoire, de l'orienter vers un spécialiste de la tuberculose pour une évaluation. Le participant peut intégrer l'étude sans être orienté vers un spécialiste de la tuberculose et sans traitement de la tuberculose latente, mais il doit subir un nouveau test au moins tous les 12 mois et remplir le questionnaire sur la tuberculose à chaque visite d'étude sur place. Si, lors du nouveau test, le résultat est indéterminé ou négatif, le participant peut poursuivre l'étude sans traitement et en suivant un dépistage de routine de la tuberculose. REMARQUES : a. Un participant présentant un résultat positif au test IGRA lors du nouveau test (après un résultat initial indéterminé) doit suivre les critères ci-dessus applicables à un résultat positif. b. Un participant présentant un résultat négatif au test IGRA lors du nouveau test (après un résultat initial indéterminé) doit suivre les critères ci-dessus applicables à un résultat négatif. c. Tous les participants qui commencent un traitement contre la tuberculose latente doivent s'engager à suivre le traitement jusqu'à son terme. d. Un participant présentant un résultat indéterminé au test IGRA dans une région non endémique peut reporter le nouveau test immédiat lors du dépistage et le réaliser lors de la visite 1, immédiatement avant la randomisation effective et l'administration de l'intervention de l'étude, sous réserve de la disponibilité de preuves cliniques fournies par l'investigateur permettant d'exclure la tuberculose latente.
- Au moment du dépistage, poids corporel ≥ 15 kg
- Participants de sexe masculin : tous les hommes fertiles sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif dès le premier jour et jusqu’à au moins 16 semaines après l’administration de la dernière dose de l’intervention à l’étude. La classification de Tanner (sections 1.3 et 8.3.3) est requise pour permettre à l'investigateur d'évaluer à quel moment les participants masculins sont susceptibles d'atteindre la fertilité potentielle (c'est-à-dire le stade de Tanner 3 et au-delà). REMARQUE : il est fortement recommandé que la partenaire féminine d'un participant masculin utilise également une méthode contraceptive efficace figurant dans le tableau 10 pendant toute cette période.
- Les participantes en âge de procréer* doivent remplir toutes les conditions suivantes : (a) Avoir obtenu un résultat négatif au test sérique de la β-gonadotrophine chorionique humaine lors de la sélection (b) Avoir obtenu un résultat négatif au test de grossesse urinaire avant l'administration du traitement à l'étude lors de la randomisation (JOUR 1) (c) Si sexuellement active, utiliser une méthode contraceptive hautement efficace, associée à un préservatif masculin, depuis la sélection jusqu'à 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude (Tableau 10). Les participantes qui ne sont pas sexuellement actives, c'est-à-dire qui pratiquent une véritable abstinence sexuelle conforme à leur choix de mode de vie préféré et habituel, ne sont pas tenues d'utiliser une contraception. *Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est capable de concevoir. Bien que ce soit généralement le cas après la première menstruation, les adolescentes peuvent ovuler avant la première menstruation. L'évaluation des adolescentes quant au développement des caractères sexuels secondaires (stade de Tanner) doit être effectuée lors du dépistage afin d'aider à déterminer le potentiel de procréation. L'évaluation des participantes (stades de Tanner – sections 1.3 et 8.3.3 et annexe P) quant au développement des caractères sexuels secondaires est obligatoire lors du dépistage et doit être utilisée par l'investigateur, conjointement avec l'évaluation du statut ménarchique, pour juger de la fertilité potentielle. Les participantes seront considérées comme potentiellement fertiles si elles ont eu leurs premières règles ou ont atteint le stade de Tanner 3 ou supérieur. Les méthodes contraceptives hautement efficaces (celles qui permettent d'obtenir un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte) comprennent celles énumérées dans le tableau 10.
- Achèvement des procédures de sélection dans les 30 jours suivant la signature du formulaire ICF.
- Au moment de la signature du formulaire ICF, les participants, garçons ou filles, devaient être âgés de 5 ans au moins et de moins de 18 ans.
- Diagnostic de LED selon les critères EULAR/ACR de 2019, établi au moins trois mois (≥ 12 semaines) avant la signature du consentement éclairé.
- Résultat positif au test d'immunofluorescence des ANA (titre ≥ 1:80) lors du dépistage, tel que déterminé par le laboratoire central. REMARQUE : un nouveau test des ANA est autorisé une seule fois au cours du dépistage.
- Doit suivre au moins l'un des schémas thérapeutiques standard stables suivants : (a) Prednisone par voie orale (OCS) ou monothérapie équivalente : (i) Date de début ≥ 6 semaines avant la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) (ii) La posologie doit être stable depuis ≥ 2 semaines avant le Jour 1 (randomisation) (iii) Dose quotidienne totale (TDD) comprise entre 0,5 et 1,0 mg/kg/jour, jusqu’à une dose maximale de 40 mg/jour (iv) Pour les participants sous monothérapie par OCS, une intolérance documentée, l’absence de bénéfice thérapeutique ou une contre-indication à d’autres traitements standard décrits dans le critère d’inclusion 6b — ou la confirmation que la participation à l’étude est dans le meilleur intérêt du participant selon le jugement de l’investigateur — est requise. (b) Antipaludiques et/ou immunosuppresseurs, avec ou sans OCS : (i) Les antipaludiques autorisés comprennent : l'hydroxychloroquine, la chloroquine, la quinacrine. (ii) Les immunosuppresseurs autorisés comprennent l’azathioprine, le mycophénolate mofétil/acide mycophénolique, le méthotrexate, la mizoribine et le tacrolimus REMARQUE : les médicaments immunosuppresseurs ne peuvent pas être associés entre eux. Seuls les OCS et/ou les antipaludiques peuvent être utilisés en association avec des immunosuppresseurs. (iii) Date de début ≥ 12 semaines avant la signature du formulaire de consentement éclairé (iv) La dose doit être stable depuis ≥ 8 semaines avant la signature du formulaire de consentement éclairé et rester stable tout au long de la période de sélection (v) Dose quotidienne maximale autorisée : a. Azathioprine : ≤ 200 mg/jour b. Mycophénolate mofétil : ≤ 3 g/jour ou acide mycophénolique ≤ 2,16 g/jour c. Méthotrexate par voie orale, sous-cutanée ou intramusculaire : ≤ 25 mg/semaine d. Mizoribine : ≤ 150 mg/jour e. Tacrolimus : ≤ 0,2 mg/kg/jour REMARQUES : a. Pour les OCS, une dose quotidienne totale (TDD) maximale de 40 mg/jour s’applique à tous les participants recevant des OCS en monothérapie ou en association avec d’autres traitements. b. Une période minimale de 8 semaines à une dose stable de chaque immunosuppresseur est requise, même si un participant sous double traitement immunosuppresseur a arrêté l’un des traitements avant la sélection. c. Pour des conseils concernant l’éligibilité des participants précédemment traités par des produits biologiques, veuillez vous reporter aux critères d’exclusion 20, 23, 24 et 25.
Critères d'exclusion :
- Diagnostic établi d'une interféronopathie auto-inflammatoire à médiation par l'IFN (par exemple, AG, SAVI, CANDLE, COPA).
- Pour les femmes en âge de procréer : femmes actuellement en période d'allaitement, allaitant, enceintes (confirmé par un test de grossesse sérique positif) ou ayant l'intention de tomber enceintes ou de commencer à allaiter à tout moment entre le début de la sélection et les 16 semaines suivant la dernière dose du traitement à l'étude.
- Avortement spontané ou provoqué, mort-né ou enfant né vivant, ou grossesse datant de moins de 4 semaines avant la signature du formulaire de consentement éclairé.
- COVID-19 : (a) Tout antécédent d'infection grave par la COVID-19 (par exemple, nécessitant une hospitalisation prolongée [une hospitalisation à des fins d'observation n'entraîne pas l'exclusion], des soins en unité de soins intensifs ou une ventilation assistée) ou toute infection antérieure par la COVID-19 accompagnée d'un « long COVID » documenté et/ou de séquelles non résolues cliniquement significatives. (b) Au cours des 2 semaines précédant le jour 1, toute infection légère/asymptomatique au COVID-19 (confirmée en laboratoire ou suspectée sur la base des symptômes cliniques). Remarque : en cas de résultat positif au test RT-PCR ou au test antigénique rapide de dépistage de la COVID-19 lors de la sélection, un nouveau dépistage peut être autorisé après 4 semaines d'infection légère/asymptomatique ou à la discrétion de l'investigateur, à condition qu'il n'y ait pas eu de développement d'une infection grave à la COVID-19 ou de séquelles. Les participants peuvent également faire l'objet d'un deuxième dépistage suivant les procédures de redépistage, si la raison de l'échec du dépistage initial était due à un test COVID-19 positif.
- Antécédents ou consommation actuelle d'alcool, de drogues ou de substances chimiques avant la signature du formulaire ICF.
- Une intervention chirurgicale majeure dans les 8 semaines précédant la signature du formulaire de consentement éclairé ou une intervention chirurgicale majeure non urgente prévue pendant la durée de l'étude.
- Infection active par le virus de l'hépatite B, selon le laboratoire central, définie comme : (a) HBsAg positif ; ou (b) HBcAb positif et ADN du VHB détecté au-dessus de la limite inférieure de quantification par un test de réflexion effectué par le laboratoire central. REMARQUE : les participants qui sont HBcAb positifs lors de la sélection seront testés au moins toutes les 12 semaines pour l'ADN du VHB. Pour rester éligible à l'étude, les taux d'ADN du VHB du participant doivent rester inférieurs à la LLOQ selon le laboratoire central.
- Lupus érythémateux systémique (LES) neuropsychiatrique actif, grave ou instable, comprenant, sans s’y limiter : méningite aseptique ; vascularite cérébrale ; myélopathie ; syndromes de démyélinisation (polyradiculopathie démyélinisante inflammatoire aiguë, ascendante ou transversale) ; état de confusion aigu ; altération du niveau de conscience ; psychose ; accident vasculaire cérébral aigu ou syndrome d'accident vasculaire cérébral ; neuropathie crânienne ; état de mal épileptique ; ataxie cérébelleuse ; et mononévrite multiple.
- Maladie rénale active et sévère liée au LED (ISN/RPS ou OMS : classe III ou IV, avec ou sans classe V) accompagnée d’une protéinurie significative au moment du dépistage ou de la randomisation, chez les participants pour lesquels le traitement standard prévu par le protocole est jugé insuffisant par l’investigateur ou le promoteur. Chez ces participants, on s’attendrait à ce qu’un traitement plus intensif du LED soit indiqué, ce qui n’est pas autorisé par le protocole. Parmi les exemples d’immunosuppression plus intensive, on peut citer l’augmentation de la dose de mycophénolate (sauf si celle-ci est stable selon le tableau 12), et/ou l’ajout de cyclophosphamide par voie intraveineuse, et/ou d’immunosuppresseurs biologiques, et/ou d’inhibiteurs de la calcineurine (à l’exception de la monothérapie par tacrolimus selon le tableau 12), et/ou l’administration d’un traitement par corticostéroïdes à forte dose par perfusion intraveineuse ou d’autres traitements interdits par le protocole. Les participants présentant une maladie rénale contrôlée avec une créatinine sérique inférieure à la LSN et une protéinurie résiduelle légère à modérée avec un rapport protéines/créatinine urinaire (UPCR) de 2 mg/mg ou moins sont autorisés à participer à l'étude. Le contrôle de la maladie rénale doit être documenté par au moins 2 mesures stables de la protéinurie ou de l'UPCR au cours des 6 derniers mois, espacées d'au moins 4 semaines.
- Antécédents ou diagnostic actuel d'APS grave au cours de l'année précédant la signature du formulaire de consentement éclairé. Les participants présentant d'autres formes d'APS correctement contrôlées peuvent être recrutés pour l'étude.
- Antécédents de toute affection autre que le LED ayant nécessité un traitement par corticostéroïdes oraux ou parentéraux pendant plus de deux semaines au total au cours des 24 semaines précédant la signature du formulaire de consentement éclairé.
- Administration d'un vaccin vivant ou atténué au cours des 8 semaines précédant la signature du formulaire de consentement éclairé : (a) L'administration de vaccins tués, inactivés ou recombinants est acceptable ; (b) AstraZeneca recommande aux investigateurs de s'assurer que tous les participants sont à jour dans leurs vaccinations obligatoires ou recommandées, y compris le vaccin contre la grippe (inactivé ou recombinant), avant leur inclusion dans l'étude (section 6.9.5).
- Toute autre maladie, tout autre trouble ou toute autre observation importante qui, de l'avis de l'investigateur ou d'AstraZeneca, pourrait augmenter de manière significative le risque pour le participant lié à sa participation à l'étude, affecter sa capacité à participer à l'étude, ou nuire à l'évaluation de l'intervention de l'étude et/ou à l'interprétation des données relatives à la sécurité du participant et des données de l'étude.
- Antécédents d'infections récurrentes nécessitant une hospitalisation et un traitement antibiotique par voie intraveineuse (par exemple, au moins trois infections du même type au cours des 52 dernières semaines).
- Décision de l'investigateur selon laquelle le participant ne doit pas prendre part à l'étude s'il est peu probable qu'il respecte les procédures, les restrictions et les exigences de l'étude.
- Précédent traitement par l'anifrolumab
- Infection active par l'hépatite C, selon les résultats du laboratoire central, définie par la présence d'anticorps anti-VHC et d'ARN du VHC détectable.
- Tout cas actif ou récent de zona, notamment : (a) toute infection par le zona qui ne s'est pas complètement résorbée au cours des 12 semaines précédant la signature du formulaire de consentement éclairé ; (b) tout cas de zona survenant entre la signature du formulaire de consentement éclairé et la randomisation (jour 1).
- Toute infection clinique à cytomégalovirus ou à virus d'Epstein-Barr qui ne s'est pas complètement résorbée au cours des 12 semaines précédant la signature du formulaire de consentement éclairé.
- Infection opportuniste (section 8.4.8.3) nécessitant une hospitalisation ou un traitement antimicrobien par voie intraveineuse dans les trois ans suivant la randomisation.
- L'un des cas suivants : (a) Infection chronique cliniquement significative (par exemple, ostéomyélite, bronchectasie, etc.) survenue au cours des 8 semaines précédant la signature du formulaire ICF (les infections chroniques des ongles sont autorisées) (b) Toute infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement par anti-infectieux intraveineux non achevé au moins 4 semaines avant la signature du formulaire ICF (c) Toute infection nécessitant des anti-infectieux oraux (y compris des antiviraux) au cours des 2 semaines précédant le Jour 1. REMARQUE : les anti-infectieux oraux pour les infections chroniques des ongles, les infections urinaires récurrentes et l'acné sont autorisés.
- Antécédents de cancer, à l'exception : (a) d'un carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau ayant fait l'objet d'un traitement curatif dont le succès a été documenté au moins trois mois avant la semaine 0 (jour 1).
- Antécédents connus d'allergie ou de réaction à l'un des composants de la formulation de l'intervention à l'étude, ou antécédents d'anaphylaxie à un traitement à base de gammaglobulines humaines, de protéines humaines ou d'anticorps monoclonaux.
- Antécédents ou diagnostic actuel de vascularites cliniquement significatives non liées au LED (annexe F). Les vascularites dues au LED sont autorisées dans le cadre de cette étude.
- Tout changement de voie d'administration du méthotrexate (par voie orale, sous-cutanée ou intramusculaire) survenu à tout moment au cours des 8 semaines précédant la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) et jusqu'au jour 1.
- Administration de glucocorticoïdes par voie intra-articulaire, intramusculaire ou intraveineuse au cours des deux semaines (≤ 2 semaines) précédant la signature du formulaire de consentement éclairé.
- Administration d'un agent biologique disponible dans le commerce au cours des 5 demi-vies ou de la période de lavage spécifiée (la plus longue des deux prévalant ; voir l'annexe G pour la liste complète) avant la signature du formulaire de consentement éclairé.
- L'administration d'un produit expérimental (molécule de petite taille ou produit biologique) dans les cinq demi-vies précédant la signature du formulaire de consentement éclairé.
- La prise de tout médicament interdit figurant à l'annexe G, sauf si la période de sevrage requise a été respectée avant la signature du formulaire ICF.
- Tout antécédent de zona grave ou récurrent, notamment : (a) tout cas de zona non cutané, d’encéphalite herpétique ou d’herpès ophtalmique touchant la rétine, survenu à tout moment avant la signature du formulaire de consentement éclairé ; (b) tout cas de zona récurrent, défini comme au moins deux épisodes survenus avant la signature du formulaire de consentement éclairé.
- Traitement antérieur par des agents cytotoxiques à action directe entraînant une déplétion des lymphocytes B (par exemple, le rituximab) moins de 26 semaines avant la signature du formulaire ICF. REMARQUE : pour les participants ayant reçu un traitement par des agents cytotoxiques à action directe entraînant une déplétion des lymphocytes B au moins 26 semaines avant la signature du formulaire ICF, les taux de lymphocytes B mesurés lors de la sélection doivent être supérieurs à la limite inférieure de la normale (LLN) ou supérieurs à la valeur de référence avant le début du traitement cytotoxique entraînant une déplétion des lymphocytes B, la valeur la plus basse étant retenue.
- Transfusion sanguine ou administration de produits sanguins, à l'exception de l'albumine, au cours des quatre semaines précédant la signature du formulaire de consentement éclairé.
- Antécédents connus d'immunodéficience primaire, de splénectomie ou de toute affection sous-jacente prédisposant le participant à une infection, ou résultat positif au test de dépistage du VIH confirmé par le laboratoire central lors de la sélection : (a) Un test de dépistage du VIH doit être effectué lors de la sélection, et le résultat doit être disponible avant la randomisation. Le participant n'est pas éligible à l'étude s'il présente des anticorps anti-VIH ou une infection par le VIH (c'est-à-dire un test d'acide nucléique positif) confirmés par le laboratoire central. Les participants refusant le test de dépistage du VIH pendant la période de sélection ne seront pas éligibles à la participation à l'étude.
- Lors du dépistage (dans les 4 semaines suivant la randomisation), l'un des critères suivants (REMARQUE : la vérification des résultats des analyses effectuées par le laboratoire central pendant le dépistage peut être répétée une seule fois) : (a) DFG estimé < 35 ml/min/1,73 m² selon la formule de Schwartz modifiée (b) AST ou ALT > 2,0 × LSN (c) Phosphatase alcaline > 5,0 × LSN (d) TBL > LSN (sauf si due au syndrome de Gilbert) (e) Créatinine sérique > 2,5 mg/dL (f) Rapport protéines/créatinine urinaire > 2,0 mg/mg (ou > 226,30 mg/mmol) (g) Numération des neutrophiles < 1 000/μL (ou < 1,0 × 10⁹/L) (h) Numération plaquettaire < 50 000/μL (ou < 50 × 10⁹/L) (i) Hémoglobine < 8 g/dL (ou < 80 g/L), ou < 7 g/dL (ou < 70 g/L) si liée au LED du participant, comme dans le cas d’une anémie hémolytique active (j) Toute autre valeur de laboratoire du panel de dépistage qui, de l’avis de l’investigateur, est cliniquement significative ou pourrait fausser l’analyse des résultats de l’étude.
- Lors du dépistage, ECG à 12 dérivations présentant des anomalies cliniquement significatives.
- Chez les participants âgés de 11 ans ou plus, des antécédents ou des signes d’idées suicidaires (niveau de gravité 4 [actives : méthode et intention, mais pas de projet] ou 5 [actives : méthode, intention et projet]) au cours des 6 derniers mois ; ou tout comportement suicidaire au cours des 12 derniers mois, ou des comportements suicidaires récurrents au cours de la vie du participant, d’après une évaluation réalisée à l’aide du C-SSRS lors du dépistage ou au début de l’étude.
- Participation simultanée à une autre étude clinique comportant une intervention thérapeutique.
- Les personnes impliquées dans la réalisation de l'étude, leurs employés ou les membres de leur famille proche.
Lieux et contacts
Informations pratiques pour participer à cet essai.
Sites des essais
Adresse
Centre Hospitalier Universitaire De Bordeaux
33000 Bordeaux France
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