FORAGER-1 : Étude de phase I, ouverte et multicentrique évaluant le LOXO-435 (LY3866288) dans le traitement des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques, y compris le cancer urothélial présentant des altérations du gène FGFR3
Date de révision : 14/04/2026
27 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 16/07/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- 1. Être âgé d'au moins 18 ans, ou avoir atteint l'âge de la majorité si celui-ci est supérieur (supérieur à 18 ans) conformément à la réglementation locale, au moment de l'inscription.
- 10. La patiente doit présenter un test de grossesse sérique négatif datant de moins de 14 jours avant le début du traitement, ainsi qu’un test de grossesse urinaire ou sérique négatif réalisé le premier jour du cycle 1 (C1J1) si le test de grossesse sérique a été effectué plus de trois jours avant le C1J1.
- 11. La personne doit être capable de démontrer qu'elle comprend la nature, l'importance et les implications de sa participation à l'étude et de donner son consentement éclairé par écrit, ce qui implique le respect des exigences et des restrictions énoncées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le présent protocole. Les populations particulièrement vulnérables (notamment les personnes incapables de signer elles-mêmes le formulaire de consentement, celles qui sont incitées à participer [y compris financièrement], les employés du promoteur ou du site, et les personnes internées dans un établissement en vertu d’une décision rendue par les autorités judiciaires ou administratives) ne sont pas éligibles pour participer à l’étude.
- 12. Doit être capable d'avaler des comprimés et de se conformer au traitement ambulatoire, aux contrôles de laboratoire et aux visites obligatoires à la clinique pendant toute la durée de sa participation à l'étude.
- 2. Diagnostic histologique d’une tumeur maligne solide localement avancée ou métastatique (à l’exception des tumeurs primaires du SNC, par exemple les gliomes) et, le cas échéant, présentant une altération de la voie FGFR3, mise en évidence par un test moléculaire réalisé sur un échantillon tumoral ou sanguin jugé exploitable, tel que défini ci-dessous pour chaque cohorte spécifiée. a) Cohorte A1 (sous-études sur l’escalade de dose, l’effet des aliments et l’insuffisance rénale) : Présence d'une altération éligible du gène FGFR3 ou de ses ligands. b) Cohortes A2, B2, B3 et B5 : Diagnostic histologique d'un cancer de la vessie localement avancé ou métastatique présentant une altération génétique éligible du gène FGFR3. Les personnes présentant une histologie mixte autre qu'un carcinome à petites cellules ou neuroendocrinien sont éligibles si une composante urothéliale prédominante est présente. c) Cohortes B1 et B4 : Diagnostic histologique d’un cancer de la vessie localement avancé ou métastatique. Les patients présentant une histologie mixte autre qu’un carcinome à petites cellules ou neuroendocrinien sont éligibles si une composante urothéliale est présente. d) Cohorte C1 : Doit présenter un diagnostic histologique de tumeur maligne solide non urothéliale localement avancée ou métastatique avec une altération génétique éligible du gène FGFR3.
- 3. Mesurabilité de la maladie : a. Cohortes A1 et B3 : maladie mesurable ou non mesurable selon la définition des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides, version 1.1 (RECIST v1.1) b. Cohortes A2, B1, B2, B4, B5 et C1 : la maladie doit être mesurable selon la définition des critères RECIST v1.1
- 4. Durée de vie estimée > 12 semaines.
- 5. Disposer d'un échantillon de tissu tumoral suffisant pour l'archivage ou subir une biopsie de dépistage si la réglementation nationale l'autorise. Les participants ne disposant pas d'un échantillon de tissu suffisant peuvent néanmoins être pris en considération pour l'inclusion après examen par l'investigateur, en concertation avec le promoteur.
- 6. Avoir un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de a) 0 ou 1 pour les cohortes A1, A2, B3 et B5, ou b) ≤ 2 pour les cohortes B1, B2, B4 et C1.
- 7. Critères relatifs aux traitements systémiques antérieurs : a. Cohortes A1/C1 : le sujet a reçu tous les traitements standard pour lesquels l'investigateur traitant l'a jugé éligible ; OU il n'existe aucun traitement standard disponible pour la maladie. Il n'y a aucune restriction quant au nombre de traitements antérieurs. Si, de l'avis de l'investigateur, le traitement standard disponible n'est pas considéré comme approprié ou sûr, la justification de l'inéligibilité doit être fournie et consignée dans le dossier médical du sujet. Si, de l'avis de l'investigateur, le sujet ne tolère pas le traitement standard, les informations relatives à la dose, à la toxicité et au grade doivent être consignées dans le dossier médical du sujet. b) Cohortes A2/B1/B2/B3 : Le sujet a reçu au moins un traitement antérieur dans le cadre d’un cancer localement avancé ou métastatique. Les traitements antérieurs incluent ceux ayant reçu un traitement néoadjuvant ou adjuvant et ayant développé une récidive localement avancée ou métastatique dans les 12 mois suivant la dernière administration du traitement. Il n’y a aucune restriction quant au nombre de traitements antérieurs. Remarque : pour la cohorte B3, les patients ayant récemment reçu du pembrolizumab, en monothérapie ou en association avec l'enfortumab vedotin (EV), peuvent poursuivre le traitement par pembrolizumab sans interruption pendant la période de sélection. c) Cohorte B1 : le patient a présenté une progression de la maladie ou a arrêté l'erdafitinib et l'EV, en monothérapie ou en association. Les patients doivent également avoir reçu tous les autres traitements standard jugés appropriés par l'investigateur traitant. Remarque : les participants doivent avoir reçu de l'erdafitinib pendant ≥ 14 jours et (a) avoir présenté une progression de la maladie confirmée par imagerie radiologique pendant le traitement par l'erdafitinib ou après l'arrêt de celui-ci, ou (b) avoir arrêté l'erdafitinib en raison d'une intolérance malgré une prise en charge appropriée de l'erdafitinib et des soins de soutien. Si le sujet présentait une intolérance à l’erdafitinib, consigner les informations relatives à la dose, à la toxicité et au grade dans le dossier médical du sujet. d) Cohorte B4 : Sujets ayant présenté une progression de la maladie sous erdafitinib ou ayant arrêté l’erdafitinib, mais n’ayant pas reçu d’EV. Les sujets doivent également avoir reçu tous les autres traitements standard jugés appropriés par l’investigateur traitant. La justification de la non-administration d’EV doit être consignée dans le dossier médical du sujet. Remarque : Les patients doivent avoir reçu de l'erdafitinib pendant ≥ 14 jours et (a) avoir présenté une progression de la maladie confirmée par imagerie radiologique pendant le traitement par l'erdafitinib ou après l'arrêt de celui-ci, ou (b) avoir arrêté l'erdafitinib en raison d'une intolérance malgré une prise en charge appropriée de l'erdafitinib et des soins de soutien. Si le patient présentait une intolérance à l'erdafitinib, consigner les informations relatives à la dose, à la toxicité et au grade dans le dossier médical du patient. e) Cohorte B5 : Les patients n’ont pas reçu de traitement systémique antérieur pour un CU localement avancé ou métastatique. Remarque : Les patients ayant reçu un traitement néoadjuvant ou adjuvant et ayant développé une récidive avancée ou métastatique plus de 12 mois après la dernière administration du traitement sont éligibles. Jusqu’à 2 cycles d’EV plus pembrolizumab avant l’inclusion dans l’étude sont autorisés dans les cas où un traitement immédiat est cliniquement indiqué, à condition qu’une imagerie soit réalisée avant le début du traitement.
- 8. Les paramètres de laboratoire doivent être satisfaisants, selon les critères suivants : Fonction médullaire adéquate Nombre absolu de neutrophiles (NAN) : ≥ 1,0 × 10⁹/L (≥ 1,5 × 10⁹/L pour la cohorte B5) sans traitement par facteur de stimulation des colonies de granulocytes ≤ 14 jours à compter du jour 1 du cycle 1 (C1J1) Plaquettes : ≥ 75 × 10⁹/L ne nécessitant pas de transfusion ni de facteurs de croissance ≤ 14 jours après le jour 1 du cycle 1 (C1J1) Hémoglobine : ≥ 8 g/dL (4,96 mmol/L) ne nécessitant pas de transfusion ni de facteurs de croissance ≤ 14 jours après le jour 1 du cycle 1 (C1J1) Fonction hépatique adéquate Bilirubine totale : ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) en l’absence de syndrome de Gilbert. Les personnes ayant des antécédents documentés de syndrome de Gilbert ou d’hémolyse peuvent être incluses si la bilirubine indirecte (non conjuguée) est ≤ 3 × la LSN, à condition que la bilirubine directe soit ≤ la LSN. Alanine transaminase (ALT) et aspartate transaminase (AST) : ≤ 2,5 × la LSN ou ≤ 5 × la LSN pour les personnes présentant une atteinte hépatique documentée Fonction rénale adéquate Débit de filtration glomérulaire estimé à partir de la créatinine ≥ 30 ml/min Autres Taux de phosphate : < 5,5 mg/dl (1,78 mmol/l) sans traitement médical ≤ 14 jours de C1D1
- 9. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) (définies comme n’étant pas ménopausées depuis au moins deux ans ou n’ayant pas subi de stérilisation chirurgicale par ovariectomie ou hystérectomie) et les hommes dont la partenaire est une femme en âge de procréer doivent accepter d’utiliser deux méthodes contraceptives, dont une méthode hautement efficace, (voir section 10.2 du protocole) pendant le traitement de l'étude et pendant au moins 3 mois (6 mois pour les participants des cohortes B3 et B5) après la dernière dose du traitement de l'étude ou conformément aux réglementations spécifiques au comté. Le don de sperme et d'ovocytes est interdit pendant toute la durée de la participation à ce protocole et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement de l'étude ou conformément aux réglementations spécifiques au comté. Les méthodes de contraception hautement efficaces sont les suivantes : a. Abstinence totale de rapports sexuels ; l’abstinence périodique n’est pas acceptable. La fiabilité de l’abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l’étude clinique et du mode de vie habituel et préféré de la personne. b. La stérilisation chirurgicale, selon le cas, par vasectomie ou ligature bilatérale des trompes. c. Le dispositif intra-utérin. d. Les contraceptifs hormonaux (oraux, parentéraux, anneau vaginal ou transdermiques) : le contraceptif spécifique doit avoir été utilisé pendant au moins 3 mois avant l'administration du traitement à l'étude. Les contraceptifs hormonaux doivent être associés à une inhibition de l'ovulation et doivent être utilisés avec une méthode de contraception de barrière.
Critères d'exclusion :
- 1. Les personnes ayant reçu les traitements suivants au cours des périodes indiquées sont exclues. Remarque concernant la cohorte B5 : jusqu’à deux cycles de traitement standard par EV associé au pembrolizumab avant l’inclusion dans l’étude seront autorisés dans les cas où un traitement immédiat est cliniquement indiqué. Le traitement de l'étude doit débuter environ 21 jours après le jour 1 du cycle de traitement précédent, ou aussi près que possible de cette date. Le début du traitement de l'étude peut être reporté de 42 jours au maximum à compter du jour 1 du cycle précédent de traitement standard, afin de laisser suffisamment de temps pour la récupération après une toxicité liée au traitement. Traitements cytotoxiques ou agents ciblés qui sont des inhibiteurs à petites molécules (c'est-à-dire l'erdafitinib) : ≤ 14 jours ou ≤ 5 demi-vies, la durée la plus courte étant retenue. Conjugués anticorps-médicament : ≤ 14 jours ou ≤ 5 demi-vies, la durée la plus courte étant retenue. Anticorps monoclonaux thérapeutiques : ≤ 14 jours (a) Radiothérapie. Radiothérapie palliative à champ limité : ≤ 7 jours (b, c) Radiothérapie à champ large (≥ 30 % de la moelle osseuse ou radiothérapie du cerveau entier) : ≤ 21 jours Chirurgie majeure : ≤ 28 jours et les participants doivent s’être remis de tout effet de la chirurgie majeure Autres médicaments anticancéreux expérimentaux (non couverts par les catégories ci-dessus) : ≤ 14 jours ou ≤ 5 demi-vies, la durée la plus courte étant retenue (d) (a) Pour la cohorte B3 : ≤ 4 semaines, sauf pour les participants recevant actuellement du pembrolizumab, dont le traitement peut être poursuivi pendant la période de sélection sans période de sevrage obligatoire. (b) Pour les cohortes B3 et B5 : radiothérapie antérieure ≤ 2 semaines (c) Pour les cohortes B3 et B5 : les participants doivent s’être remis de toutes les toxicités liées à la radiothérapie et ne pas avoir besoin de corticostéroïdes. Un délai d'attente d'une semaine est autorisé pour une radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) visant une maladie non liée au SNC. (d) Pour la cohorte B3 : ≤ 4 semaines pour les immunomodulateurs antérieurs
- 19. Pour les cohortes B3 et B5 uniquement, les personnes ayant des antécédents de pneumopathie (non infectieuse) ou de maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité un traitement par stéroïdes, ou souffrant actuellement d'une pneumopathie ou d'une maladie pulmonaire interstitielle.
- 20. Pour les cohortes B3 et B5 uniquement, les participants ayant des antécédents d'effets indésirables d'origine immunitaire de grade ≥ 3. Les participants ayant développé des troubles endocriniens d'origine immunitaire, tels que le diabète, l'hypothyroïdie ou l'insuffisance surrénale, sont éligibles s'ils suivent un traitement stable, tel que défini par l'investigateur.
- 2. Les personnes atteintes d'une tumeur maligne primaire du SNC (c'est-à-dire un gliome).
- 3. Atteinte du SNC non traitée ou non contrôlée. Remarque : les personnes présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles à cette étude à condition de répondre aux critères suivants : • Elles ont suivi un traitement antérieur ciblant le SNC pour toutes les lésions identifiées, y compris par radiothérapie ou chirurgie. Voir la période spécifiée dans le critère d'exclusion n° 1. • Ils ne présentent plus de symptômes ou n'ont plus besoin d'un traitement continu par corticostéroïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les anticonvulsivants prophylactiques sont autorisés. • Ils se sont remis des effets toxiques aigus du traitement ciblant le SNC, selon l'appréciation de l'investigateur. Remarque : les personnes ayant des antécédents ou présentant des signes actuels de maladie leptoméningée sont exclues.
- 4. Signes actuels de kératopathie cornéenne ou de trouble rétinien confirmés par un examen ophtalmologique lors du dépistage. Les personnes présentant des affections ophtalmiques asymptomatiques jugées par l'investigateur comme ne présentant qu'un risque minime pour la participation à l'étude peuvent être recrutées dans l'étude.
- 5. Le critère d'exclusion n° 5 a été supprimé
- 6. Toute toxicité non résolue résultant d’un traitement antérieur et dont le grade est supérieur au grade 1 selon les critères communs de terminologie des événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) (version 5.0) au moment du début de l’intervention de l’étude. Exception pour les personnes présentant : • une alopécie ; • une neuropathie périphérique ; • une perte auditive. • une perte des ongles de grade 2 basée uniquement sur les symptômes, mais en voie de guérison, ou • une toxicité cutanée de grade 2 ou supérieur évaluée uniquement par la surface corporelle (BSA). Exception pour les personnes ayant reçu une immunothérapie antérieure et ayant développé des endocrinopathies (à savoir, diabète, hypothyroïdie, insuffisance surrénale) si elles suivent un schéma thérapeutique stable tel que défini par l'investigateur. Remarque : les personnes présentant actuellement une toxicité de grade 2 ou supérieur sont exclues de la cohorte.
- 7. Maladie cardiovasculaire grave, notamment l'une des affections suivantes : • infarctus du myocarde ou angine instable au cours des 3 mois précédant le jour C1D1, ou • insuffisance cardiaque de grade ≥ 3 selon le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association, ou arythmies non contrôlées ou symptomatiques.
- 8. Allongement de l'intervalle QT moyen corrigé en fonction de la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms chez les hommes et ≥ 470 ms chez les femmes, observé sur trois électrocardiogrammes (ECG) réalisés lors de la sélection. Le QTcF est calculé à l'aide de la formule de Fridericia : QTcF = QT/(RR⁰.³³). • Remarque : une correction de l’allongement du QTcF suspecté d’être d’origine médicamenteuse peut être tentée à la discrétion de l’investigateur, en consultation avec le promoteur, et uniquement si cela est cliniquement sans danger, soit en arrêtant le médicament en cause, soit en passant à un autre médicament dont on ne sait pas qu’il est associé à un allongement du QTcF. • Une correction manuelle en cas de bloc de branche sous-jacent (BBB) est autorisée si elle est approuvée par l’investigateur en consultation avec le promoteur. • Les personnes portant un stimulateur cardiaque ventriculaire (avec un rythme ventriculaire sur l'ECG) peuvent être recrutées quel que soit l'intervalle QT.
- 9. Infection systémique active non maîtrisée d'origine bactérienne, virale, fongique ou parasitaire (à l'exception des mycoses des ongles), ou toute autre affection médicale cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur et du promoteur, empêcherait une participation sans risque à l'étude. Un traitement antibiotique prophylactique est autorisé.
- 10. 10. Infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) : le dépistage du VHB n'est pas requis pour les personnes n'ayant pas d'antécédents d'infection par le VHB, sauf si la réglementation locale l'exige. Les personnes atteintes d'une infection par le VHB traitée ou chronique sont éligibles à l'étude à condition de répondre aux critères suivants : a. Les personnes HBsAg-positives doivent suivre un traitement antiviral suppressif autorisé avant le jour C1D1, poursuivre le même traitement antiviral tout au long de l'étude et respecter les normes locales concernant la poursuite du traitement après la fin du traitement de l'étude. Remarque : bien que les personnes HBsAg-négatives mais positives aux anticorps anti-core de l'hépatite B présentent un risque moindre de réactivation du VHB par rapport aux personnes HBsAg-positives, le risque de réactivation du VHB doit être pris en compte chez toutes les personnes et la nécessité d'une prophylaxie anti-VHB doit être soigneusement évaluée avant le début du traitement anticancéreux. b. ADN du VHB indétectable ≤ 14 jours après C1D1 Remarque : les participants HBsAg-positifs et ADN du VHB-positifs (détectables) seront exclus. Cohortes B3 et B5 : les participants ayant des antécédents connus d’hépatite B, définis par un statut HBsAg-positif indépendamment des résultats de l’ADN du VHB, seront exclus.
- 11. Infection active connue par le virus de l'hépatite C (VHC) (le dépistage du VHC n'est pas requis pour les personnes n'ayant pas d'antécédents d'infection par le VHC, sauf si la réglementation locale l'exige). Les personnes ayant déjà été traitées pour le VHC sont éligibles à l'étude à condition de répondre aux critères suivants : a. Achèvement d'un traitement antiviral curatif b. Charge virale du VHC inférieure à la limite de quantification ≤ 14 jours avant le jour C1D1 c. Résultat négatif au test de dépistage des anticorps anti-hépatite C OU, s'il est positif, le test de dépistage de l'ARN du VHC doit être négatif.
- 12. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non traitée. Le dépistage du VIH n'est pas obligatoire, sauf si la réglementation locale l'exige. Les participants dont l'infection ou la maladie par le VIH est bien contrôlée sont éligibles à condition de remplir les critères suivants : • Ils doivent suivre un traitement antirétroviral stable et autorisé, sans modification du médicament ou de la posologie depuis au moins 4 semaines avant le jour C1D1. • Avoir une charge virale < 400 copies/mL ≤ 14 jours avant C1D1. • Avoir un nombre de lymphocytes T CD4+ ≥ 350 cellules/µL ≤ 14 jours avant C1D1. Toute personne ayant des antécédents de sarcome de Kaposi et/ou de maladie de Castleman multicentrique est exclue.
- 13. Syndrome de malabsorption active cliniquement significative ou autres affections susceptibles d'altérer l'absorption gastro-intestinale des traitements à l'étude administrés par voie orale.
- 14. Une deuxième tumeur maligne primaire actuellement active, avec ou sans traitement, ou une tumeur maligne supplémentaire apparue dans les deux ans suivant l'inclusion, à l'exception des tumeurs malignes présentant un faible risque de progression ou de récidive selon l'avis de l'investigateur traitant, en concertation avec le promoteur. Parmi les exemples, on peut citer le cancer de la peau non mélanique, le cancer de la prostate cliniquement localisé à faible risque sous surveillance active, le cancer de la prostate récidivant sur le plan biochimique avec un temps de doublement de l'antigène prostatique spécifique (PSA DT) > 12 mois, et/ou les cancers du col de l'utérus et/ou du sein in situ ayant fait l'objet d'une résection curative. Un cancer de la prostate confiné à l'organe, détecté de manière fortuite au moment d'une cystectomie radicale, est également autorisé.
- 15. Le critère d'exclusion n° 15 a été supprimé.
- 16. Les personnes suivantes seront exclues des cohortes B3 et B5 : a) celles qui présentent une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement anti-auto-immun systémique au cours des deux dernières années (c'est-à-dire par l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Le traitement substitutif (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou le traitement substitutif physiologique par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement anti-auto-immun et est autorisé. b) Avoir reçu un diagnostic d’immunodéficience ou suivre un traitement stéroïdien systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d’équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose de l’intervention de l’étude. c) Avoir subi une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques au cours des 5 dernières années. Les personnes ayant subi une greffe il y a plus de 5 ans sont éligibles à condition de ne présenter aucun symptôme de maladie du greffon contre l'hôte. d) Avoir subi une greffe allogénique de tissu ou d'organe solide. e) Avoir présenté une hypersensibilité sévère (≥ grade 3) au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients, ou à l'EV et à l'un de ses excipients, y compris l'histidine, le tréhalose dihydraté et le polysorbate 20. f) Avoir reçu une radiothérapie pulmonaire à une dose > 30 Gy dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l'étude. g) Avoir reçu un vaccin vivant ≤ 30 jours avant C1D1. Remarque : l'administration de vaccins inactivés est autorisée. h) Avoir des antécédents de pneumopathie non infectieuse/maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité un traitement par stéroïdes ou présenter actuellement une pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle. i) Avoir des antécédents d’effets indésirables (EI) d’origine immunitaire de grade ≥ 3. Les personnes ayant développé des endocrinopathies d’origine immunitaire, telles que le diabète, l’hypothyroïdie ou l’insuffisance surrénale, sont éligibles si elles suivent un traitement stable tel que défini par l’investigateur.
- 17. Vous êtes enceinte, vous allaitez ou vous prévoyez d'allaiter pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude. Les personnes ayant cessé d'allaiter peuvent être recrutées.
- 18. Présenter une hypersensibilité connue à l'un des composants ou excipients du LOXO-435.
Lieux et contacts
Informations pratiques pour participer à cet essai.
Contacts
Sites des essais
Adresse
Comment postuler ?
Pour participer à cet essai clinique, veuillez contacter la personne responsable de l'étude. Vous trouverez ses coordonnées dans la section "Lieux et contacts", puis "Contacts".