Étude de phase 1/2, adaptative, ouverte, à dose unique croissante puis à doses multiples croissantes, visant à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du mRNA-3745 chez des participants atteints de glycogénose de type 1a (GSD1a), suivie d'une extension ouverte.
Date de révision : 20/10/2025
15 participants
Homme Femme
Jusqu'à 64 ans
Critères :
Critères d'inclusion :
- Être âgé d'au moins 18 ans au moment du consentement éclairé. En cas d'inscription à l'étape SAD ou MAD pour les 12 à 17 ans ou à l'étape SAD ou MAD pour les 6 à 11 ans, le participant et/ou son représentant légal devront être disposés et aptes à donner leur consentement éclairé et/ou leur assentiment, conformément à la réglementation locale.
- Le GSD1a est cliniquement stable, comme en témoigne l'absence d'hospitalisation pour hypoglycémie au cours des 4 semaines précédant le dépistage.
- Le participant (et/ou son représentant légal s'il est mineur) est disposé et apte à se conformer au calendrier des visites, au plan de traitement, aux restrictions de l'étude, aux tests de laboratoire, aux directives en matière de contraception et aux autres procédures de l'étude.
- Diagnostic de GSD1a confirmé par séquençage du gène G6PC. Remarque : la confirmation génétique de la GSD1a est nécessaire au moment de l'administration du médicament à l'étude. Cependant, toutes les procédures de dépistage et autres évaluations peuvent être effectuées sur la base du seul diagnostic clinique.
- Les valeurs d'aspartate aminotransférase et d'alanine aminotransférase sont inférieures à 2,5 fois la limite supérieure de la normale (peuvent être répétées jusqu'à 3 fois pendant le dépistage, à la discrétion de l'investigateur).
- Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 500/mm3, numération plaquettaire ≥ 150 000/mm3 et hémoglobine ≥ 10 g/dL.
- Si la participante est une femme, elle doit répondre aux critères suivants : a. Ne pas être en âge de procréer (le taux de FSH peut être mesuré à la discrétion de l'investigateur afin de confirmer le statut postménopausique), ou b. Si elles sont en âge de procréer, elles doivent soit ne pas être sexuellement actives, soit utiliser au moins une méthode contraceptive hautement efficace (taux d'échec < 1 % par an en cas d'utilisation régulière et correcte) (voir section 11.4) pendant toute la durée du traitement par mRNA-3745, à compter d'au moins 28 jours avant la première administration de mRNA-3745 et jusqu'à 52 semaines après la dernière administration de mRNA-3745.
- Si la femme est en âge de procréer, elle doit présenter un test de grossesse sérique négatif (gonadotrophine chorionique humaine bêta [β-hCG]) lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif le jour -1.
- Si vous êtes un homme sexuellement actif avec une partenaire en âge de procréer, vous devez accepter d'utiliser un préservatif dès le premier jour et pendant toute la durée du traitement par mRNA-3745, ainsi que pendant les 52 semaines suivant la dernière dose de mRNA-3745. de plus, leur partenaire féminine en âge de procréer doit utiliser au moins une méthode contraceptive hautement efficace (taux d'échec < 1 % par an en cas d'utilisation régulière et correcte) pendant toute la durée du traitement du participant masculin par mRNA-3745 et pendant 52 semaines après la dernière dose de mRNA-3745.
Critères d'exclusion :
- 1. Diagnostic génétique confirmé d'une autre erreur inbornée du métabolisme en plus du GSD1a.
- 6. Diagnostic de diabète sucré de type 1 ou de type 2.
- 10. Antécédents de tuberculose active nécessitant un traitement au cours des trois dernières années.
- 7. Au moins 1 adénome hépatique dont la taille a augmenté de plus de 2 cm OU la découverte de plus de 5 adénomes hépatiques nouvellement diagnostiqués, par rapport à la dernière imagerie (réalisée selon une technique cohérente) effectuée au cours des deux années précédentes.
- 8. Sérologie positive pour le VIH (VIH 1, VIH 2), l'antigène de surface de l'hépatite B et/ou l'hépatite C (test d'acide nucléique positif pour l'ARN du virus de l'hépatite C) lors du dépistage. Les participants ayant eu une infection par le virus de l'hépatite B dans le passé ou ayant guéri (définie par la présence d'anticorps totaux contre l'antigène central de l'hépatite B et l'absence d'antigène de surface de l'hépatite B) sont éligibles. Un test d'anticorps réactif ou positif pour le virus de l'hépatite C avec un test d'acide nucléique négatif pour l'ARN du virus de l'hépatite C n'est pas un critère d'exclusion.
- 9. Immunosuppression à long terme due à des comorbidités et/ou à un traitement pharmacologique nécessaire, pouvant augmenter le risque d'infections opportunistes secondaires (par exemple, participants ayant des antécédents de troubles auto-immuns).
- 22. Antécédents d'hypersensibilité à l'acétaminophène/paracétamol et/ou à l'ibuprofène ou aux antagonistes des récepteurs H1/H2 et modification du schéma posologique de prémédication impossible.
- 11. Troubles hématologiques ou anomalies du complément, ou personnes sous traitement médicamenteux connu pour affecter la fonction plaquettaire ou les voies de coagulation, y compris les nouveaux anticoagulants oraux.
- 12. Taux de triglycérides sériques > 1 500 mg/dl lors du dépistage (peut être répété jusqu'à 3 fois pendant le dépistage, à la discrétion de l'investigateur).
- 13. DFG < 60 ml/min/1,73 m² calculé à l'aide de l'équation de créatinine 2021 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) pour les participants âgés de 18 ans et plus (Inker et al 2021) ou à l'aide de la formule de Schwartz basée sur la créatinine pour les participants âgés de moins de 18 ans (Schwartz et al 2009).
- 14. ECG à 12 dérivations cliniquement anormal lors du dépistage ou au jour ˗1, confirmé par une répétition (y compris un intervalle QT corrigé de Fridericia prolongé [défini comme > 450 ms pour les hommes adultes et > 470 ms pour les femmes adultes, ou > 480 ms en utilisant la correction de Bazett pour les participants.
- 18. Test RT-PCR ou antigénique positif pour le SARS-CoV-2 lors du dépistage. Un résultat positif au test n'empêche pas la participation future à l'étude, à condition que le participant obtienne par la suite un résultat négatif au test RT-PCR ou antigénique pour le SARS-CoV-2. Il n'y a pas de limite au nombre de tests RT pour le SARS-CoV-2 pouvant être effectués pour déterminer l'admissibilité.
- 15. Incapacité à respecter l'interdiction de consommer de l'alcool pendant toute la durée de l'étude.
- 16. Le critère d'exclusion n° 16 a été supprimé lors de la modification n° 6 du protocole. Afin de conserver la numérotation, ce critère figure toujours dans la liste.
- 17. Antécédents d'abus de substances qui, selon l'évaluation de l'investigateur, pourraient nuire à la capacité du participant à se conformer au protocole.
- 19. Antécédents d'anaphylaxie ou de réactions d'hypersensibilité graves à des vaccins/produits à base d'ARNm, nécessitant une évaluation et une prise en charge médicales.
- 2. A déjà reçu un traitement génique pour la GSD1a.
- 20. Présente-t-il une autre affection médicale cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, présenter un risque supplémentaire dans l'administration du médicament à l'étude ou limiter la participation du participant à l'étude ?
- 21. Présence d'une affection cutanée active qui empêche la mise en place du capteur CGM.
- 3. Antécédents de transplantation d'organe solide (y compris transplantation hépatique).
- 4. Antécédents ou diagnostic actuel de carcinome hépatocellulaire.
- 5. Au moins un adénome hépatique > 5 cm.
Lieux et contacts
Informations pratiques pour participer à cet essai.
Sites des essais
Adresse
Centre Hospitalier Regional Universitaire De Tours
37000 Tours France
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