Étude ouverte multicentrique de phase 1/2 sur l'INCB000928 administré en monothérapie ou en association avec le ruxolitinib chez des participants atteints d'anémie due à des troubles myéloprolifératifs
Date de révision : 23/06/2025
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 17/10/2024
Date de fin de recrutement : 12/11/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Capacité à comprendre et volonté de signer un formulaire de consentement éclairé écrit pour l'étude.
- Participants présentant une BM et un taux de myéloblastes dans le sang périphérique < 10 %.
- Pour la TGA : les participants ayant déjà été traités par des inhibiteurs JAK pendant au moins 12 semaines et qui sont résistants, réfractaires ou ont perdu leur réponse à un inhibiteur JAK, OU qui ne tolèrent pas ce traitement, OU qui ne sont pas éligibles pour recevoir un traitement par inhibiteur JAK (par exemple, les participants qui n'ont reçu aucun traitement par inhibiteur JAK en raison d'une anémie sévère et/ou sans aucun symptôme autre que ceux dus à l'anémie et sans splénomégalie) sont éligibles.
- Pour la TGA : participants présentant un score DIPSS MF intermédiaire-2 ou élevé (selon les critères IWG-MRT ; Passamonti et al 2010).
- Pour le TGB : les participants doivent avoir suivi un traitement thérapeutique stable par le ruxolitinib (c'est-à-dire que la dose et le schéma posologique du ruxolitinib pour traiter la MF n'ont été modifiés à aucun moment) pendant au moins 12 semaines consécutives immédiatement avant la première dose du traitement à l'étude (voir la section 6.1 pour les doses initiales possibles).
- Pour le TGB : participants présentant un DIPSS MF intermédiaire-1, intermédiaire-2 ou élevé (selon les critères IWG MRT ; Passamonti et al 2010).
- Pour le TGC : les participants doivent n'avoir jamais reçu de traitement par inhibiteur JAK (aucun traitement antérieur par inhibiteur JAK) et présenter une indication pour le début d'un traitement par ruxolitinib.
- Pour le TGC : participants présentant un DIPSS MF intermédiaire-1, intermédiaire-2 ou élevé (selon les critères IWG MRT ; Passamonti et al 2010).
- Participants masculins et féminins âgés de 18 ans ou plus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
- Score ECOG suivant : a. 0 ou 1 pour les phases d'augmentation de la dose. b. 0, 1 ou 2 pour la phase d'extension de la dose.
- L'espérance de vie est supérieure à 6 mois.
- Acceptation de subir un prétraitement et des biopsies et ponctions de moelle osseuse régulières pendant l'étude (selon la maladie). Si une biopsie et une ponction ne sont pas possibles ou sont contre-indiquées, ou si les besoins en tissus ne peuvent être satisfaits, cette exigence peut être levée avec l'accord du contrôleur médical du promoteur.
- Accord visant à éviter une grossesse ou la paternité
- Participants atteints de MF qui sont dépendants de transfusions ou qui présentent une anémie symptomatique
- Diagnostic histologiquement confirmé de PMF (voir annexe B), post-PV ou post-ET MF (voir annexe C) selon les critères de l'OMS de 2016 (Swerdlow et al 2017).
- Non éligible pour recevoir ou n'ayant pas répondu aux traitements disponibles contre l'anémie, tels que les ASE.
Critères d'exclusion :
- Avoir subi une greffe allogénique ou autologue de cellules souches ou être candidat à une telle greffe.
- Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou non contrôlée, y compris angine instable récente (au cours des 12 derniers mois) ou infarctus aigu du myocarde, ou insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la New York Heart Association, ou arythmies cliniquement significatives non contrôlées par des médicaments. Les participants portant un stimulateur cardiaque et dont le rythme cardiaque est bien contrôlé depuis au moins 1 mois avant la première dose du médicament à l'étude seront admis.
- Antécédents ou présence d'un ECG anormal qui, selon l'avis de l'investigateur, est cliniquement significatif. Un intervalle QTc > 450 millisecondes lors du dépistage est exclu, sauf autorisation du contrôleur médical du promoteur (voir section 8.3.5). Pour les participants présentant un retard de conduction intraventriculaire (intervalle QRS de 120 millisecondes), l'intervalle JTc peut être utilisé à la place du QTc avec l'accord du promoteur. Les participants présentant un bloc de branche gauche jugé cliniquement significatif par l'investigateur seront exclus. Les participants présentant un allongement du QTc dû à un stimulateur cardiaque peuvent être inclus avec l'accord préalable du contrôleur médical du promoteur.
- Présence d'une maladie infectieuse chronique ou active nécessitant un traitement antibiotique, antifongique ou antiviral systémique. Les participants présentant une infection aiguë nécessitant un traitement antibiotique, antifongique ou antiviral doivent reporter le dépistage/l'inscription jusqu'à ce que le traitement antibiotique, antifongique ou antiviral soit terminé et que l'infection ne soit plus active.
- Participants ayant reçu un diagnostic de maladie hépatique chronique (par exemple, maladie hépatique alcoolique chronique, hépatite auto-immune, cholangite sclérosante, cirrhose biliaire primitive, hémochromatose, stéatohépatite non alcoolique).
- Participants présentant une infection active connue par le virus de l'hépatite A, le VHB ou le VHC, ou présentant un risque de réactivation du VHB, ou qui sont séropositifs pour le VIH. Une infection active par le VHB ou un risque de réactivation est défini comme suit : résultat positif au test HBsAg (tests de laboratoire requis lors du dépistage) et/ou résultat positif au test anti-HBcAb total (tests de laboratoire requis lors du dépistage) et/ou résultat quantitatif au test ADN-VHB supérieur aux limites inférieures de détection du test (si connu, tests de laboratoire non requis pour l'éligibilité, mais pouvant être effectués dans le cadre du dépistage s'ils sont disponibles localement). Remarque : les participants sans antécédents d'infection par le VHB, qui ont été vaccinés contre le VHB et dont le seul signe d'exposition antérieure est un résultat positif aux anticorps anti-HBs, peuvent participer à l'étude. Le VHC actif est défini comme suit : anticorps anti-VHC positif (test de laboratoire requis lors du dépistage) et résultat du test quantitatif de l'ARN du VHC supérieur aux limites inférieures de détection du test (test de laboratoire requis si les anticorps anti-VHC sont positifs uniquement ; ce test peut être effectué dans le cadre du dépistage s'il est disponible localement). Remarque : les participants séropositifs pour les anticorps anti-VHC qui ont reçu et terminé un traitement contre l'hépatite C visant à éradiquer le virus peuvent participer si les niveaux d'ARN du VHC sont indétectables au moins 12 semaines après la dernière dose du traitement. Les participants séropositifs pour les anticorps anti-VHC qui ne disposent pas de résultats négatifs confirmés au test ARN du VHC seront exclus.
- Refus de recevoir une transfusion de composants sanguins, notamment des concentrés de globules rouges et des plaquettes.
- Toute condition qui, selon l'avis de l'investigateur, pourrait nuire à la pleine participation à l'étude (par exemple, incapacité, improbabilité ou refus de se conformer au schéma posologique et aux évaluations de l'étude), y compris l'administration du traitement à l'étude et la participation aux visites requises dans le cadre de l'étude ; présenter un risque important pour le participant ; ou nuire à l'interprétation des données de l'étude.
- Une dépendance active à l'alcool ou aux drogues qui pourrait nuire à leur capacité à se conformer aux exigences de l'étude.
- Reflux gastro-œsophagien non contrôlé par un traitement médicamenteux (c'est-à-dire symptômes actuels ou signes endoscopiques d'œsophagite) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
- Présente-t-il une toxicité non résolue ≥ grade 2 résultant d'un traitement antérieur, à l'exception des toxicités chroniques stables (≤ grade 2) qui ne devraient pas disparaître, telles qu'une neuropathie périphérique stable de grade 2 ?
- Toute intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
- Hypersensibilité connue, réaction grave ou toute contre-indication connue à l'utilisation de l'une des substances actives ou des excipients contenus dans INCB000928 ou ruxolitinib (se reporter à l'étiquette spécifique au pays [pour le Canada, se reporter à la monographie canadienne du produit] pour connaître les contre-indications applicables) selon le groupe de traitement concerné.
- Les femmes enceintes ou qui allaitent. Au Japon, les femmes qui allaitent et qui souhaitent participer à l'étude doivent cesser d'allaiter au moins 90 jours avant de recevoir le médicament ou le traitement à l'étude. Elles doivent également s'abstenir d'allaiter pendant toute la durée de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
- Incapable d'avaler et de conserver les médicaments par voie orale.
- Utilisation actuelle de médicaments interdits décrits à la section 6.7.3.
- Participants présentant des valeurs de laboratoire lors du dépistage telles que définies dans le tableau 10.
- Participants suivant un traitement par ESA, G-CSF, GM-CSF, romiplostim ou eltrombopag à tout moment au cours des 4 semaines ou 5 demi-vies, la période la plus courte étant retenue, précédant la première dose du traitement à l'étude.
- Le traitement par chélateurs du fer est autorisé avant la première dose du traitement à l'étude, à condition que la dose soit stable pendant les deux semaines précédant la première dose d'INCB000928.
- Participants présentant des causes concomitantes d'anémie, notamment, mais sans s'y limiter, une carence en fer, en folate ou en vitamine B12, ou des saignements.
- Les participants suivants sont exclus en France : les populations vulnérables au sens de l'article L.1121-6 du Code de la santé publique et les adultes sous protection juridique ou incapables d'exprimer leur consentement au sens de l'article L.1121-8 du Code de la santé publique.
- Tout traitement antérieur par chimiothérapie, médicament immunomodulateur, traitement immunosuppresseur, traitement biologique, traitement endocrinien, traitement ciblé, anticorps ou agent hypométhylant pour traiter la maladie du participant, à l'exception du ruxolitinib pour le TGB uniquement, dans les 5 demi-vies ou 28 jours (la période la plus courte étant retenue) précédant la première dose du traitement à l'étude. a. Les exceptions comprennent l'hydroxyurée (qui peut être utilisée si la dose est stable pour traiter une maladie hyperproliférative, à condition que la dose soit stable pendant les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1).
- Suivre un traitement avec un autre médicament expérimental ou avoir été traité avec un médicament expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
- Sous traitement par un inhibiteur ou un inducteur puissant/fort du CYP3A4/5 dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) précédant la première dose du traitement à l'étude, ou devant recevoir un tel traitement pendant l'étude.
- Toute radiothérapie antérieure dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. La radiothérapie palliative sur des sites uniques ou des champs restreints est autorisée, à condition d'observer un délai d'attente d'au moins une semaine avant la première dose du traitement à l'étude.
- Présence de toute malignité hématologique autre que la PMF, la MF post-PV ou la MF post-ET, selon le cas.
- Malignité invasive active au cours des deux dernières années. Les exceptions comprennent les participants atteints d'un cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire à un stade précoce, d'un carcinome intraépithélial du col de l'utérus complètement réséqué ou d'un cancer papillaire ou folliculaire de la thyroïde complètement réséqué, qui peuvent être admissibles à participer à la discrétion de l'investigateur. Les participants atteints de tumeurs malignes à comportement indolent, telles que le cancer de la prostate traité par radiothérapie ou chirurgie, peuvent être inclus dans l'étude à condition qu'ils aient des chances raisonnables d'être guéris grâce au traitement reçu.
- Maladie active connue touchant le SNC.
Lieux et contacts
Informations pratiques pour participer à cet essai.
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