Étude de phase II, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du rosnilimab chez des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère.
Date de révision : 25/11/2024
13 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Critères :
Critères d'inclusion :
- Le sujet est un homme ou une femme âgé(e) de 18 ans ou plus au moment où il/elle signe le formulaire de consentement éclairé.
- Une participante en âge de procréer (WOCBP ; définie ci-dessous) doit présenter un résultat négatif au test de grossesse sérique lors de la visite de sélection (visite 1) et un résultat négatif au test de grossesse urinaire le jour 1 (visite 2) avant l'administration du traitement à l'étude, et doit accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace à partir de la première dose du traitement à l'étude le jour 1 jusqu'à au moins 24 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude. Une WOCBP est définie comme une femme entre la ménarche et au moins 12 mois après la ménopause et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale ou chimique (par exemple, hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale ; la ligature ou l'occlusion des trompes ne sont pas considérées comme des méthodes acceptables de stérilisation chirurgicale et ne permettent donc pas de qualifier les femmes comme n'étant pas en âge de procréer). La ménopause est définie comme une aménorrhée depuis au moins 12 mois et, si l'âge est inférieur à 60 ans, un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) supérieur à 20 mIU/L. Les femmes qui suivent un traitement hormonal substitutif ne doivent pas nécessairement subir d'évaluation de la FSH, mais l'aménorrhée avant le début du traitement hormonal substitutif doit être naturelle (c'est-à-dire spontanée) et s'accompagner d'un profil clinique approprié (par exemple, âge approprié avec antécédents de symptômes vasomoteurs). Remarque : si la capacité de procréation d'une participante change après le début de l'étude (par exemple, une femme qui n'est pas hétérosexuellement active devient active ou une femme préménopausée a ses premières règles), elle doit commencer à pratiquer une méthode contraceptive hautement efficace dès que possible et jusqu'à au moins 24 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude.
- Les participantes doivent accepter de ne pas faire de don d'ovocytes pendant l'étude et pendant au moins 24 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude.
- Les sujets masculins doivent porter un préservatif lorsqu'ils se livrent à toute activité permettant le passage de l'éjaculat à une autre personne et utiliser des préservatifs et un spermicide dès la première dose du traitement à l'étude le jour 1 et jusqu'à au moins 150 jours (durée de l'exposition pertinente plus la durée du cycle spermatique) après la dernière dose du traitement à l'étude s'ils sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine qui est une WOCBP. Les sujets masculins doivent également être informés de l'intérêt pour une partenaire sexuelle féminine qui est une WOCBP d'utiliser une méthode contraceptive supplémentaire hautement efficace, car les préservatifs peuvent parfois ne pas empêcher une grossesse.
- Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de donner leur sperme pendant l'étude et pendant au moins 150 jours (durée de l'exposition pertinente plus la durée du cycle spermatique) après la dernière dose du traitement à l'étude.
- Le sujet est disposé à participer, n'est pas soumis à une interdiction de participation en vertu d'une loi ou d'un règlement local (par exemple, personnes sous protection judiciaire, personnes non affiliées à un système de sécurité sociale, adultes protégés) et est capable de donner son consentement éclairé volontaire par écrit, qui doit être signé et daté par le sujet lui-même et obtenu avant le début de toute procédure de sélection ou procédure spécifique à l'étude.
- Le sujet est disposé à se conformer à toutes les procédures de l'étude et à toutes les considérations relatives au mode de vie, et doit être disponible pendant toute la durée de l'étude.
- Le sujet présente un diagnostic clinique de PR active selon les critères de classification ACR/EULAR 2010 (Aletaha 2010) depuis au moins 3 mois avant le jour 1.
- Le sujet est jugé en bonne santé (à l'exception de la PR) par l'investigateur sur la base des antécédents médicaux du sujet et des résultats des analyses de laboratoire, de l'examen physique et de l'ECG à 12 dérivations effectués lors de la sélection et/ou le jour 1.
- Le sujet a obtenu un résultat positif au test RF ou aux anticorps anti-CCP lors du dépistage.
- Le sujet présente une PR modérée à sévère définie par la présence d'au moins 6 articulations douloureuses (à l'exclusion des articulations interphalangiennes distales ; selon le critère TJC68) et d'au moins 6 articulations enflées (à l'exclusion des articulations interphalangiennes distales ; selon le critère SJC66) lors du dépistage et au jour 1.
- Le sujet présente un taux de hs-CRP ≥ 3 mg/L lors du dépistage.
- Le sujet doit recevoir un traitement comprenant au moins 1, mais pas plus de 2, des csDMARD suivants pendant au moins 3 mois avant le dépistage et être sous des doses stables pendant au moins 8 semaines immédiatement avant le jour 1 et tout au long de l'étude : a. Méthotrexate 15 à 25 mg/semaine ou ≥ 10 mg/semaine chez les sujets qui ne tolèrent pas le méthotrexate à ≥ 15 mg/semaine (les sujets prenant du méthotrexate doivent également prendre une dose de 5 mg/semaine ou plus d'acide folique/folinique par voie orale avant le jour 1) ; b. Léflunomide ≤ 20 mg/jour ; c. Sulfasalazine ≤ 3 000 mg/jour ; d. Hydroxychloroquine ≤ 400 mg/jour ; e. Chloroquine ≤ 250 mg/jour.
- Le sujet doit répondre aux critères suivants de dépistage de la tuberculose (TB) : a. Il n'a aucun antécédent de TB active ou latente avant le dépistage ou il a des antécédents connus de TB latente, et le sujet i. a suivi un traitement approprié pour la TB latente avant le jour 1, ou ii. reçoit ou recevra un traitement pour la TB latente qui est bien toléré, qui a été ou sera initié au moins 14 jours avant le jour 1, et qui se poursuivra ou sera achevé pendant la participation à l'étude. Remarque : il incombe à l'investigateur de vérifier et de documenter l'adéquation du traitement antituberculeux antérieur ou concomitant sur la base des directives locales actuelles en matière de traitement de la TB. b. Ne présente aucun signe ou symptôme suggérant une tuberculose active après examen des antécédents médicaux et/ou examen physique du sujet c. N'a pas eu de contact étroit récent avec une personne atteinte de tuberculose active, d'après les informations fournies par le sujet ; d. A obtenu un résultat négatif au test QuantiFERON®-TB lors du dépistage avant le jour 1 Remarque : Un test QuantiFERON-TB n'est pas requis lors du dépistage pour les sujets ayant des antécédents connus de tuberculose latente qui ont déjà suivi, suivent actuellement ou prévoient de commencer un traitement antituberculeux approprié, comme décrit dans le critère d'inclusion 8a. Remarque : Un sujet dont le résultat du test de dépistage QuantiFERON-TB est positif doit subir une évaluation afin d'exclure une tuberculose active, commencer un traitement approprié contre la tuberculose latente (conformément aux directives locales en vigueur) et recevoir et tolérer au moins 14 jours de traitement avant d'être autorisé à participer à l'étude selon le critère d'inclusion 8a. Remarque : Un sujet dont le résultat du premier test de dépistage QuantiFERON-TB est indéterminé peut repasser le test une fois. Un deuxième résultat indéterminé au test QuantiFERON-TB entraîne l'échec du dépistage du sujet.
- Le sujet ne présente aucune anomalie suggérant une tumeur maligne (par exemple, un néoplasme) ou une infection active ou latente, y compris la tuberculose, d'après le rapport d'un radiologue qualifié concernant une radiographie thoracique ou un scanner réalisé dans les 6 mois précédant le jour 1. Si une radiographie thoracique ou un scanner n'ont pas été réalisés et interprétés par un radiologue qualifié dans les 6 mois précédant le jour 1, des radiographies thoraciques (vues postéro-antérieure et latérale) doivent être réalisées et interprétées par un radiologue qualifié pendant la phase de sélection et avant le jour 1.
Critères d'exclusion :
- Le sujet a des antécédents de maladie inflammatoire articulaire autre que la PR, y compris, mais sans s'y limiter, la goutte, le lupus érythémateux disséminé, l'arthrite psoriasique, la spondylarthrite axiale (par exemple, la spondylarthrite ankylosante, la spondylarthrite axiale non radiographique), l'arthrite réactive, les syndromes de maladies du tissu conjonctif chevauchantes, la sclérodermie, la polymyosite, dermatomyosite ou toute arthrite apparue avant l'âge de 17 ans. Un sujet ayant des antécédents de syndrome de Sjögren secondaire à la PR peut être inclus dans l'étude.
- Le sujet présente des signes, des symptômes ou un diagnostic actuel d'affections rénales, cardiaques, vasculaires, pulmonaires, gastro-intestinales, endocriniennes, neurologiques, hématologiques, rhumatologiques (autres que la PR) ou psychiatriques graves, progressives ou non contrôlées, ou de troubles métaboliques, tels que déterminés par l'investigateur lors de la sélection ou au jour 1.
- Le sujet a été hospitalisé pour une affection cardiaque, un infarctus du myocarde ou une maladie cardiovasculaire instable (par exemple, angine instable, fibrillation auriculaire rapide ou arythmie cliniquement significative), telle que déterminée par l'investigateur, dans les 3 mois précédant le jour 1.
- Le sujet répond aux critères de la New York Heart Association pour une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou supérieure lors du dépistage ou au jour 1.
- Le sujet a des antécédents de maladie lymphoproliférative (y compris un lymphome) ou de gammapathie monoclonale de signification indéterminée, ou présente des signes et symptômes suggérant une possible maladie lymphoproliférative (par exemple, lymphadénopathie ou splénomégalie), tels que déterminés par l'investigateur.
- Le sujet a des antécédents de malignité ou de dysplasie intraépithéliale cervicale dans les 5 ans précédant le jour 1 (à l'exception des carcinomes épidermoïdes et basocellulaires de la peau). Voir l'annexe 12 pour les exigences spécifiques à chaque région.
- Le sujet présente des facteurs qui, selon l'avis de l'investigateur, le prédisposent à développer une infection, notamment, mais sans s'y limiter : a. Le sujet présente des signes d'infection active (par exemple, bronchopulmonaire, urinaire ou gastro-intestinale) qui ont nécessité un traitement antibactérien, antifongique ou antiviral systémique dans les 4 semaines précédant le jour 1 ; b. Le sujet présente des plaies ou des ulcères cutanés ouverts, suintants ou infectés dans les 3 mois précédant le jour 1 ; c. Le sujet a des antécédents de maladie infectieuse chronique ou récurrente, y compris, mais sans s'y limiter, des infections rénales chroniques, des infections thoraciques chroniques (par exemple, bronchectasie), des infections récurrentes des voies urinaires (par exemple, pyélonéphrite récurrente ou cystite chronique non rémittente) et des infections fongiques profondes (par exemple, candidose cutanéo-muqueuse) dans les 6 mois précédant le jour 1 ; d. Le sujet a des antécédents d'infection opportuniste (par exemple, Pneumocystis carinii, aspergillose ou mycobactéries autres que la tuberculose) ou d'infections parasitaires (par exemple, helminthes, protozoaires, Trypanosoma cruzi) dans les 12 semaines précédant le jour 1 ; e. Le sujet a des antécédents d'herpès zoster récurrent ou d'un ou plusieurs épisodes d'herpès zoster disséminé. f. Le sujet a des antécédents d'un ou plusieurs épisodes d'herpès simplex disséminé (y compris l'eczéma herpétique).
- Le sujet présente un état d'immunodéficience congénitale ou acquise connu ou suspecté, ou une affection susceptible de compromettre son statut immunitaire (par exemple, antécédents de transplantation d'organe nécessitant une immunosuppression continue, antécédents de splénectomie).
- Le sujet a subi une intervention chirurgicale dans les 4 semaines précédant le jour 1 ou prévoit de subir une intervention chirurgicale qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec l'étude.
- Le sujet a des antécédents d'abus cliniquement significatif de drogues ou d'alcool au cours des 12 mois précédant le jour 1, ou d'autres facteurs limitant sa capacité à coopérer ou à se conformer au protocole de l'étude, tel que déterminé par l'investigateur.
- Le sujet est une femme enceinte ou allaitante, ou une femme qui a l'intention de tomber enceinte pendant l'étude.
- Le sujet souffre de fibromyalgie qui, selon l'avis de l'investigateur, va interférer avec l'évaluation des articulations douloureuses ou enflées.
- Le sujet ne tolère pas l'administration du médicament par voie sous-cutanée.
- Le sujet a des antécédents d'allergie médicamenteuse importante ou de réaction au polysorbate 80 (un composant de la formulation du traitement à l'étude) ou à tout autre ingrédient inactif (excipient) présent dans la formulation du traitement à l'étude.
- Le sujet a des antécédents de réaction allergique grave ou anaphylactique à des anticorps monoclonaux humains, humanisés, chimériques ou murins.
- Le sujet présente un résultat positif pour l'un des éléments suivants lors du dépistage : a. Anticorps de l'hépatite C avec ARN de l'hépatite C positif ; b. Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ; c. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 1 ou VIH 2 (déterminé par l'algorithme de test décrit à l'annexe 11).
- Les sujets présentant un antigène de surface de l'hépatite B négatif (HBsAg-), un anticorps anti-noyau de l'hépatite B positif (HBcAb+) et un anticorps de surface de l'hépatite B négatif (HBsAb-) lors du dépistage devront subir des tests réflexifs supplémentaires pour détecter l'ADN du virus de l'hépatite B (voir annexe 2) et ne pourront pas être randomisés si l'ADN du virus de l'hépatite B est détectable.
- Le sujet répond à l'un des critères de laboratoire suivants lors du dépistage : a. Hémoglobine < 9 g/dL ; b. Numération leucocytaire < 2,5 × 10^9/L ; c. Plaquettes < 100 × 10^9/L ; d. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon la formule simplifiée à 4 variables Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) < 40 mL/min/1,73 m2 ; e. ALT ou AST > 2 × limite supérieure de la normale (LSN) ; f. Bilirubine totale > 1,5 × LSN. Les sujets atteints de la maladie de Gilbert dont la bilirubine sérique est < 3 × LSN peuvent être inclus.
- Le sujet participe actuellement à une autre étude clinique.
- Le sujet présente des antécédents ou des signes actuels d'une affection, d'un traitement, d'une anomalie biologique ou d'autres circonstances qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient fausser les résultats de l'étude, nuire à la capacité du sujet à se conformer à la procédure de l'étude ou rendre la participation à l'étude contraire à l'intérêt du sujet.
- Le sujet avait déjà été exposé à un agoniste, un antagoniste ou un modulateur du PD-1 ou du PD-L1.
- Le sujet présente une PR de classe IV selon les critères révisés de 1991 pour la classification de l'état fonctionnel global dans la polyarthrite rhumatoïde (Hochberg 1992) lors du dépistage ou au jour 1.
- Le sujet présente des antécédents de réponse insuffisante, de perte de réponse ou d'intolérance à toute combinaison de 3 classes ou plus de bDMARD/tsDMARD. Pour cette étude, les classes de bDMARD sont définies comme suit : 1) inhibiteurs du TNFα (par exemple, adalimumab, certolizumab, étanercept, golimumab, infliximab), 2) les inhibiteurs des lymphocytes B (par exemple, le belimumab, le rituximab), 3) les modulateurs co-stimulateurs sélectifs (par exemple, l'abatacept), 4) les inhibiteurs de l'IL-1 (par exemple, l'anakinra) et 5) les inhibiteurs de l'IL-6 (par exemple, le sarilumab, le tocilizumab). Les classes de DMARD synthétiques ciblées comprennent, sans s'y limiter : 1) les inhibiteurs JAK (par exemple, tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, filgotinib).
- Le sujet reçoit l'un des traitements énumérés dans le tableau 3 pendant la période de sevrage indiquée dans le tableau.
- Le sujet a été traité par corticostéroïdes intraveineux, sous-cutanés, intra-articulaires, intramusculaires, intrabursaux, intratendineux et/ou au niveau des points gâchettes/points sensibles au cours des 8 semaines précédant immédiatement le jour 1.
- Le sujet doit avoir arrêté toute prise d'opiacés à forte puissance, tels que définis dans le tableau 3, au moins une semaine avant la première dose du traitement à l'étude, le jour 1.
- Le sujet a reçu ou prévoit de commencer pendant l'étude l'un des médicaments ou traitements prescrits suivants au cours de la période spécifiée : a. Agents biologiques immunomodulateurs (y compris les produits biologiques expérimentaux) reçus dans les 8 semaines ou 5 demi-vies (la plus longue des deux) précédant immédiatement le jour 1 ; b. Vaccins vivants ou vivants atténués dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude le jour 1. Remarque : les vaccins non vivants et non vivants atténués actuellement autorisés, y compris les vaccins contre la COVID-19 (par exemple, les vaccins à base d'ARN, les vaccins à base de protéines et les vaccins à base de vecteurs viraux non réplicatifs) sont autorisés pendant l'étude.
Lieux et contacts
Informations pratiques pour participer à cet essai.
Sites des essais
Adresse
Centre Hospitalier Universitaire De Toulouse
31000 Toulouse France
Centre Hospitalier Universitaire De Montpellier
34000 Montpellier France
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