Étude modulaire multicentrique ouverte de phase 1b/2 avec augmentation progressive de la dose visant à évaluer la sécurité, la tolérance et l'activité antitumorale du HER3-DXd en monothérapie et en association chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé inopérable (ABC) après progression sous T-DXd (ICARUS BREAST 2)
Date de révision : 07/09/2025
150 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 24/03/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Les patients doivent avoir déjà reçu un traitement par T-DXd et avoir présenté une progression de la maladie pendant le traitement par T-DXd ou dans les deux mois suivant l'interruption/l'arrêt du traitement par T-DXd pour quelque raison que ce soit, sans que ce traitement soit nécessairement le dernier traitement reçu. Le nombre de patients ayant reçu d'autres traitements après le T-DXd et avant leur inclusion dans l'étude est limité à 10 patients par cohorte.
- Le patient doit présenter une réserve médullaire et une fonction organique adéquates, d'après les données de laboratoire locales obtenues dans les 14 jours précédant le jour 1 du cycle 1.
- Les patientes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse négatif lors de la sélection (test sérique dans les 24 heures précédant le C1D1 ou test urinaire dans les 24 heures suivant le C1D1) et doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace ou d'éviter tout rapport sexuel pendant et jusqu'à la fin du traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les méthodes contraceptives suivantes sont considérées comme hautement efficaces : a. Dispositif intra-utérin (DIU) b. Occlusion bilatérale des trompes c. Vasectomie du partenaire d. Abstinence sexuelle complète, définie comme l'abstention de tout rapport hétérosexuel à compter du jour de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) jusqu'à la fin du traitement et pendant au moins 7 mois pour les femmes après la dernière dose du médicament à l'étude. L'abstinence périodique n'est pas une méthode de contraception acceptable.
- Les patientes ne doivent pas donner ni prélever pour leur propre usage des ovules à partir du moment du dépistage et pendant toute la durée du traitement à l'étude, et pendant au moins 7 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
- Les patients masculins doivent être stérilisés chirurgicalement ou s'abstenir de tout rapport hétérosexuel, ou être disposés à utiliser un moyen de contraception hautement efficace dès leur inscription, pendant la durée du traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
- Les patients masculins ne doivent pas congeler ni donner de sperme à partir du dépistage et pendant toute la durée de l'étude, et pendant au moins 4 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.
- Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé avant toute procédure spécifique au protocole. Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites et procédures prévues dans le cadre de l'étude, conformément au protocole.
- Le patient doit être affilié à un régime de sécurité sociale ou en être bénéficiaire.
- Les patients atteints de tumeurs HER2-positives doivent avoir déjà reçu un traitement par trastuzumab et taxanes. Ils peuvent avoir déjà reçu un traitement par T-DM1 et pertuzumab.
- Les patients présentant des tumeurs à faible expression de HER2 doivent avoir été traités par des taxanes. Les patients présentant des tumeurs HR-positives doivent avoir reçu un traitement endocrinien (ET) et des inhibiteurs de CDK4/6. (Les patients peuvent avoir reçu un traitement préalable par sacituzumab govitecan). Les patients présentant une tumeur HER2-positive antérieure qui montre une expression HER2-négative au moment de la dernière biopsie tumorale seront néanmoins considérés comme ayant une tumeur HER2-positive aux fins de l'inscription à l'étude. Si un patient présente une tumeur qui était auparavant HR-positive et qui est devenue HR-négative, un traitement préalable par des inhibiteurs CDK4/6 n'est pas obligatoire.
- Patiente ou patient âgé(e) de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
- Patiente chez qui un diagnostic de cancer du sein avec maladie locorégionale inopérable ou métastatique a été confirmé par examen histologique.
- Le patient doit avoir un indice ECOG PS ≤ 1 au moment de la sélection.
- Les patients doivent présenter des tumeurs HER2-positives (IHC 3+ ou IHC2+/ISH positives) ou HER-2 faibles (IHC 2+/ISH négatives ou IHC 1+) avec n'importe quel statut HR, à tout moment avant l'exposition au T-DXd.
- Le patient doit présenter au moins une lésion radiologiquement mesurable (différente du site de biopsie) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) V1.1. Au moins une lésion osseuse principalement lytique ou mixte lytique-blastique avec une composante tissulaire molle identifiable pouvant être évaluée par tomodensitométrie (TDM)/imagerie par résonance magnétique (IRM) doit être présente chez les patients présentant uniquement des métastases osseuses.
- Le patient doit présenter une tumeur facilement accessible pour la biopsie, en évitant si possible la biopsie osseuse. Le patient doit avoir accepté de subir des biopsies avant, pendant et après le traitement.
Critères d'exclusion :
- Patiente atteinte d'un cancer du sein pouvant être traité par résection ou radiothérapie à visée curative
- Présente une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui n'est pas bien contrôlée. Tous les critères suivants sont requis pour définir une infection par le VIH bien contrôlée : charge virale indétectable, nombre/taux de CD4+ > 350 cellules/μL, aucun antécédent d'infection opportuniste définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) au cours des 12 derniers mois et stabilité pendant au moins 3 semaines sous les mêmes médicaments antirétroviraux anti-VIH. Si une infection par le VIH répond aux critères ci-dessus, la charge virale en ARN et le nombre de cellules CD4+ du sujet doivent être surveillés conformément aux normes de soins locales (par exemple, tous les 3 mois). Les patients dont l'infection par le VIH est bien contrôlée ne peuvent être inclus que dans la partie 2 (augmentation de la dose) de l'étude.
- Maladie cliniquement pertinente antérieure ou en cours, état de santé, antécédents chirurgicaux, résultats d'examens physiques ou anomalies biologiques qui, selon l'avis de l'investigateur, pourraient compromettre la sécurité du patient, modifier l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament à l'étude, ou fausser l'évaluation des résultats de l'étude.
- Patient ayant des antécédents d'ILD (y compris une fibrose pulmonaire ou une pneumopathie radique), présentant actuellement une ILD ou chez qui une ILD est suspectée d'après les résultats d'un examen d'imagerie réalisé lors du dépistage.
- Patient sous tutelle ou privé de liberté par décision judiciaire ou administrative ou incapable de donner son consentement.
- Participation à un autre essai clinique évaluant un médicament expérimental au cours des 4 dernières semaines (à l'exception des recherches non interventionnelles).
- Module 1 (olaparib) : Antécédents d'hypersensibilité aux excipients de l'olaparib
- Module 1 (olaparib) : période de sevrage insuffisante avant le cycle 1, jour 1, définie comme suit : a. inhibiteurs puissants du CYP3A < 1 semaine b. inducteurs du CYP3A pour l'olaparib et le phénobarbital < 5 semaines et pour tout autre médicament < 3 semaines
- Patient présentant une insuffisance pulmonaire cliniquement grave (selon l'évaluation de l'investigateur) résultant de maladies pulmonaires intercurrentes, notamment, mais sans s'y limiter : a. Tout trouble pulmonaire sous-jacent (par exemple, embolie pulmonaire, asthme sévère, bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, embolie pulmonaire dans les trois mois précédant l'inscription à l'étude) OU b. Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec atteinte pulmonaire (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose) OU c. Pneumonectomie complète antérieure
- Patients recevant des corticostéroïdes systémiques chroniques à une dose supérieure à 10 mg de prednisone par jour ou une activité anti-inflammatoire équivalente, ou toute forme de traitement immunosuppresseur avant le jour 1 du cycle 1. Les patients qui ont besoin de bronchodilatateurs, de stéroïdes inhalés ou topiques, ou d'injections locales de stéroïdes sont éligibles à l'étude.
- Patient présentant des signes d'une maladie leptoméningée
- Traitement préalable par un anticorps anti-HER3
- Patient atteint d'une maladie cornéenne cliniquement significative
- Patient présentant des signes de maladies systémiques graves ou non contrôlées (par exemple, diathèses hémorragiques actives, infection active ou maladie psychiatrique) qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'étude ou compromettent le respect du protocole. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas requis pour l'éligibilité.
- Signes de compression médullaire ou de métastases cérébrales, définis comme étant cliniquement actifs et symptomatiques, ou nécessitant un traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les patients présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives ou traitées qui sont asymptomatiques (c'est-à-dire sans signes ou symptômes neurologiques et ne nécessitant pas de traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants) peuvent être inclus dans l'étude. Les patients doivent présenter un état neurologique stable pendant au moins 2 semaines avant le cycle 1, jour 1.
- Période d'élimination insuffisante avant le cycle 1, jour 1, définie comme suit : a. Radiothérapie totale du cerveau ou radiothérapie stéréotaxique du cerveau < 14 jours b. Traitement par radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un champ de radiation étendu < 28 jours ou radiothérapie palliative < 14 jours c. Traitement antérieur par T-DXd < 28 jours d. Toute chimiothérapie cytotoxique, tout agent expérimental ou tout autre médicament anticancéreux provenant d'un traitement antérieur contre le cancer ou d'une étude clinique < 14 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue e. Traitement endocrinien < 21 jours f. Anticorps monoclonaux < 21 jours, y compris les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) g. Chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) < 28 jours h. Vaccination à virus vivant < 28 jours
- Patients présentant des toxicités non résolues résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) qui ne sont pas encore résolues à un grade ≤ 1 ou au niveau de référence, selon la définition des critères communs de terminologie pour les événements indésirables (NCI-CTCAE) version 5.0 du National Cancer Institute. Les patients présentant des toxicités chroniques de grade 2 (définies comme n'ayant pas aggravé au-delà du grade > 2 pendant au moins 3 mois avant l'inclusion et prises en charge par un traitement standard) que l'investigateur juge liées à un traitement anticancéreux antérieur, comprenant les éléments suivants, peuvent être inclus à la discrétion de l'investigateur • Neuropathie induite par la chimiothérapie • Fatigue • Toxicités résiduelles d'un traitement immuno-oncologique antérieur : endocrinopathies de grade 1 ou 2, à condition qu'elles soient cliniquement stables et que les patients reçoivent un traitement hormonal substitutif, le cas échéant, qui peut inclure : a. Hypothyroïdie/hyperthyroïdie b. Diabète de type I c. Hyperglycémie d. Insuffisance surrénale e. Adrénalite f. Hypopigmentation cutanée (vitiligo)
- A des antécédents d'hypersensibilité aux substances médicamenteuses ou aux ingrédients inactifs de HER3-DXd et/ou de T-DXd.
- Patient ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité graves à d'autres anticorps monoclonaux ou inhibiteurs de PARP
- A-t-il présenté une tumeur maligne autre qu'un cancer localement avancé ou un cancer de la peau de type ABC au cours des trois années précédant le premier jour du cycle 1, à l'exception d'un cancer de la peau autre que le mélanome ayant fait l'objet d'une résection adéquate ou d'une maladie in situ traitée de manière curative, ou d'autres tumeurs solides traitées de manière curative ?
- Trouble cardiovasculaire documenté non contrôlé ou significatif avant le cycle 1, jour 1, notamment : a. Intervalle QT corrigé > 450 ms (QTcF) sur la base de trois ECG à 12 dérivations, espacés d'environ 1 minute b. FEVG < 45 % par échocardiographie, MUGA ou IRM cardiaque si cliniquement indiqué selon l'investigateur ou le cardiologue consultant c. Pression artérielle systolique au repos > 180 mmHg ou pression artérielle diastolique > 110 mmHg d. Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois e. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe NYHA III à IV) f. Angine de poitrine non contrôlée au cours des 6 derniers mois g. Arythmie cardiaque non contrôlée par un traitement antiarythmique en cours ; h. Syndrome du QT long diagnostiqué ou suspecté, ou antécédents familiaux connus de syndrome du QT long i. Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives, telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes j. Le patient présente une bradycardie inférieure à 50 bpm (déterminée par lecture centrale), sauf si le sujet porte un stimulateur cardiaque k. Antécédents de bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré. Les patients ayant des antécédents de bloc cardiaque peuvent être éligibles s'ils portent actuellement un stimulateur cardiaque et s'ils n'ont pas d'antécédents d'évanouissement ou d'arythmie cliniquement significative avec stimulateur cardiaque. l. Pontage coronarien/artériel périphérique dans les 6 mois. m. Bloc complet de branche gauche.
- Infection active par l'hépatite B et/ou l'hépatite C, telle que celles présentant des signes sérologiques d'infection virale active dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1. Les patients ayant eu une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) dans le passé ou dont l'infection est guérie sont éligibles si : a. L'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) est négatif et l'anticorps anti-HBc (anti-HBc) est positif ; OU b. HBsAg positif et charge virale de l'ADN du VHB documentée comme étant ≤ 2000 UI/mL en l'absence de traitement antiviral et au cours des 12 semaines précédant l'évaluation de la charge virale avec des transaminases normales (en l'absence de métastases hépatiques) ; OU c. HBsAg positif et charge virale de l'ADN du VHB documentée comme étant ≤ 2000 UI/mL en l'absence de traitement antiviral et au cours des 12 semaines précédant l'évaluation de la charge virale, avec métastases hépatiques et transaminases anormales AST/ALT < 3 ULN Pour les patients HBsAg positifs, si une fonction hépatique anormale est détectée pendant le traitement par le médicament à l'étude, la charge virale doit être testée afin d'exclure une réactivation. Les patients ayant des antécédents d'infection par l'hépatite C ne seront éligibles à l'inscription que si la charge virale, selon les normes locales de détection, est documentée comme étant inférieure au niveau de détection en l'absence de traitement antiviral au cours des 12 semaines précédentes (c'est-à-dire une réponse virale soutenue selon la notice locale du produit, mais pas moins de 12 semaines, selon la période la plus longue).
- Patiente enceinte, allaitante ou ayant l'intention de tomber enceinte pendant l'étude.
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Institut De Cancerologie De L Ouest
44805 Saint-Herblain Cedex France
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