Étude de phase I/II, ouverte, évaluant la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale du repotrectinib chez des enfants et des jeunes adultes atteints de tumeurs malignes avancées ou métastatiques présentant des altérations des gènes ALK, ROS1 ou NTRK1-3 (CARE)
Date de révision : 20/04/2026
5 participants
Homme Femme
Jusqu'à 64 ans
Date de début de recrutement : 02/06/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Pour la phase 2 : l'UE ne recrutera pas de sujets dans la cohorte 1. Cohorte 2 : sujets atteints de tumeurs solides avancées NTRK+ (y compris les tumeurs primaires du SNC), ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) de la famille TRK. Absence de réponse, progression de la maladie ou intolérance à au moins 1 mais pas plus de 2 ITK de la famille TRK antérieurs. Toutes les lignes de traitement antérieures sont autorisées. Les sujets doivent présenter une maladie mesurable confirmée de manière prospective par le BICR avant leur inclusion. Cohorte 3 : l'UE : (1) n'inclura que des sujets présentant des fusions du gène ROS1. •Altération génétique documentée de ROS1 ou NTRK1-3 identifiée par des tests locaux effectués dans un laboratoire CLIA aux États-Unis ou équivalent. •Pour les sujets recrutés sur la base d'un test tissulaire, un échantillon de tissu tumoral adéquat doit être envoyé au laboratoire central avant l'inscription. Si aucun tissu tumoral archivé n'est disponible, une biopsie récente doit être réalisée. Pour les sujets recrutés sur la base d'un test de biopsie liquide, des échantillons sanguins doivent être envoyés au laboratoire central avant l'inscription.
- Critères de sélection : résultats des analyses de laboratoire locales : NTA ≥ 1,5 × 10⁹/L, ≥ 0,75 × 10⁹/L en cas d'atteinte médullaire connue ; plaquettes ≥ 100 × 10⁹/L, indépendamment d'un apport transfusionnel en plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'administration du traitement, ≥ 50 × 10⁹/L, en cas d’atteinte médullaire connue : hémoglobine ≥ 8,0 g/dL indépendamment d’un soutien transfusionnel en globules rouges pendant au moins 7 jours avant l’administration, sauf si une atteinte médullaire a été identifiée lors de l’inclusion ; créatinine sérique ou clairance de la créatinine* : dans les limites normales pour l’âge ou clairance de la créatinine ou DFG nucléaire > 40 mL/min ; bilirubine sérique totale < 1,5 × LSN ; AST/ALT < 2,5 × LSN ; < 5 × LSN en cas de métastases hépatiques ALP < 2,5 × LSN ; < 5 × LSN en cas de métastases hépatiques et/ou osseuses. Calcium, magnésium et potassium sériques : normaux ou ≤ grade 1 du CTCAE, avec ou sans supplémentation. •Créatinine sérique en fonction de l’âge Âge < 6 ans - Créatinine sérique maximale (mg/dL) – Garçons : 0,8 - Filles : 0,8 / Créatinine sérique maximale (μmol/L) – Garçons : 71 Filles : 71 Âge de 6 à < 10 ans - Créatinine sérique maximale (mg/dL) – Garçons : 1 - Filles : 1 / Créatinine sérique maximale (μmol/L) – Garçons : 88 - Filles : 88 Âge de 10 à < 13 ans - Créatinine sérique maximale (mg/dL) – Garçons : 1,2 - Filles : 1,2 / Créatinine sérique maximale (μmol/L) – Hommes : 106 - Femmes : 106 Âge de 13 à < 16 ans - Créatinine sérique maximale (mg/dL) – Hommes : 1,5 - Femmes : 1,4 / Créatinine sérique maximale (μmol/L) – Hommes : 132 - Femmes : 124 Âge ≥ 16 ans - Créatinine sérique maximale (mg/dL) – Hommes : 1,7 - Femmes : 1,4 / Créatinine sérique maximale (μmol/L) – Hommes : 150 - Femmes : 124
- Situation reproductive : pour les participantes et les participants, voir la section 5.1 du protocole pour la liste complète des critères.
- Le sujet, le parent ou le tuteur doit signer et dater de son plein gré un formulaire de consentement éclairé approuvé (ainsi que le consentement du mineur, le cas échéant) par un comité d'éthique, avant le début de toute procédure spécifique à l'étude.
- Âge : Phase 1 : âge < 12 ans (âge au jour 1 du cycle 1) Phase 2 : jusqu’à 25 ans (âge au jour 1 du cycle 1). Pendant la phase d’augmentation progressive de la dose de la phase 1, les sujets âgés de 12 ans et plus peuvent être recrutés directement dans la partie phase 2 de l’étude. Les sujets âgés de moins de 12 ans seront inclus dans la partie de phase 2 après détermination de la dose maximale recommandée chez l'enfant (RP2D) lors de la phase 1.
- Capacité à respecter les rendez-vous en consultation externe, les examens de laboratoire et les procédures de l'étude pendant la durée de la participation à celle-ci.
- Les participants doivent s'être remis des effets toxiques aigus de tous les traitements antérieurs avant leur inclusion dans l'étude, conformément aux critères CTCAE v4.03 (≤ grade 1), à l'exception de l'alopécie. Les sujets ne doivent pas avoir reçu les traitements indiqués ci-dessous pendant la période spécifiée : •Chimiothérapie : dernière dose administrée au moins 14 jours ou 5 demi-vies (la durée la plus courte étant retenue) avant la date de début du traitement par repotrectinib. •Anticorps monoclonaux (à l'exclusion des anticorps thérapeutiques IO) : dernière dose administrée au moins 21 jours avant la date de début du traitement par repotrectinib. •Immunothérapie (par exemple, anticorps thérapeutiques IO ou vaccin antitumoral) : le sujet est éligible 28 jours après la fin du traitement avant la première dose de repotrectinib. Les stéroïdes ne sont pas considérés comme une immunothérapie. •Radiothérapie : les sujets ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie pendant au moins 2 semaines avant leur inclusion dans l’étude. En cas de radiothérapie étendue de la moelle osseuse, au moins 42 jours doivent s'être écoulés. •GCS : les sujets sont éligibles 12 semaines après la perfusion suivant un traitement myéloablatif (décompté à partir du premier jour de traitement par le repotrectinib). Les sujets ayant reçu une perfusion dans le cadre d'un traitement non myéloablatif (tel que le 131I-MIBG) sont éligibles à tout moment, à condition qu'ils répondent aux autres critères. • Traitement par 131I-MIBG : au moins 6 semaines doivent s'être écoulées après le traitement par 131I-MIBG avant le début du repotrectinib. • Facteurs de croissance : les sujets sont éligibles 14 jours après la dernière dose de facteur de croissance à action prolongée ou 7 jours après celle de facteur de croissance à action courte. •Tout agent expérimental ou traitement anticancéreux autre que la chimiothérapie et non mentionné ailleurs : au moins 14 jours ou 5 demi-vies (la durée la plus courte étant retenue) doivent s'être écoulés avant le début prévu du traitement par le repotrectinib. •Tout traitement antérieur par un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de ROS1 ou NTRK n'exclut PAS le sujet de l'étude.
- Tous les participants doivent présenter une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 ou RANO au moment de leur inclusion. Pour la phase 2, les participants de la cohorte 2 doivent avoir une maladie mesurable confirmée de manière prospective par le BICR avant leur inclusion. • Exception : les participants atteints de neuroblastome peuvent présenter uniquement une maladie évaluable.
- Les patients atteints d'une tumeur primaire du SNC ou de métastases doivent présenter un état neurologique stable et suivre un traitement aux stéroïdes à dose stable ou décroissante depuis au moins 7 jours avant leur inclusion dans l'étude.
- Les participants doivent présenter un score de Lansky (< 16 ans) ou de Karnofsky (≥ 16 ans) ≥ 50. Les participants qui ne peuvent pas marcher en raison d'une paralysie ou de douleurs tumorales, mais qui sont assis en position verticale dans un fauteuil roulant, seront considérés comme mobiles pour l'évaluation de l'indice de performance.
- Espérance de vie ≥ 12 semaines.
Critères d'exclusion :
- Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique.
- Patients sous traitement ou devant suivre un traitement par des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4, tels qu'énumérés à l'annexe 4.
- Éventuelles allergies au repotrectinib et/ou à ses excipients
- Patients atteints d'un neuroblastome présentant une atteinte médullaire pouvant être évaluée uniquement par ponction médullaire.
- Une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours (2 semaines) précédant le premier jour du cycle 1. La pose d'un accès veineux central (Broviac, Mediport, etc.) ne répond pas aux critères définissant une intervention chirurgicale majeure.
- Les femmes enceintes ou qui allaitent.
- Les sujets présentant des infections actives connues nécessitant un traitement continu (infections bactériennes, fongiques ou virales, y compris le VIH).
- Les sujets atteints d'une maladie gastro-intestinale (par exemple, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, le syndrome de l'intestin court) ou d'autres syndromes de malabsorption susceptibles d'influencer l'absorption du médicament.
- L'un des critères cardiaques suivants : • Intervalle QTc moyen au repos (intervalle de l'électrocardiogramme [ECG] mesuré entre le début du complexe QRS et la fin de l'onde T) pour une fréquence cardiaque > 480 ms, obtenu à partir de 3 ECG, en utilisant la valeur QTc dérivée de l'appareil d'ECG de la clinique de dépistage • Toute anomalie cliniquement significative du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc complet de branche gauche, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 ms) • Tout facteur augmentant le risque d’allongement de l’intervalle QTc ou le risque d’événements arythmiques, tel qu’une insuffisance cardiaque, une hypokaliémie, un syndrome du QT long congénital, des antécédents familiaux de syndrome du QT long, ou tout traitement concomitant connu pour allonger l’intervalle QT (annexe 5)
- Sujets atteints d'une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 selon l'échelle CTCAE.
- Les sujets présentant d'autres affections médicales ou psychiatriques aiguës ou chroniques graves, ou des anomalies biologiques qui, selon l'avis de l'investigateur ou du promoteur, pourraient accroître le risque lié à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou qui pourraient nuire à l'interprétation des résultats de l'étude, ou rendre le sujet inapte à participer à l'étude, ou encore compromettre les objectifs du protocole.
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