Étude ouverte de phase 1/1b visant à évaluer la sécurité et la pharmacocinétique du JNJ-73841937 (lazertinib), un EGFRTKI de troisième génération, en monothérapie ou en association avec le JNJ-61186372, un anticorps bispécifique humain anti-EGFR et anti-cMet, chez des participants atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé.
Date de révision : 06/03/2026
87 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 20/03/2024
Date de fin de recrutement : 12/09/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Cohortes de phase 1 et phase 1b combinant le lazertinib et l'amivantamab : Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) confirmé par examen histologique ou cytologique, avec mutation préalable du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (identifiée localement dans un laboratoire certifié CLIA [Clinical Laboratory Improvement Amendments] [ou équivalent]), métastatique ou inopérable, ayant progressé après un traitement de première intention standard et pour lequel toutes les options disponibles en matière de thérapie ciblée ont été épuisées. Un participant qui a refusé toutes les autres options thérapeutiques actuellement disponibles est autorisé à s'inscrire.
- Pour toutes les cohortes d'extension, la mutation EGFR doit avoir été préalablement caractérisée sur le plan histologique ou cytologique par un laboratoire local certifié CLIA (sites américains) ou accrédité (hors États-Unis), une copie de l'analyse de la mutation devant être soumise lors du dépistage (cohortes d'extension de phase 1b B, C, D, E et F). 1. Cohorte d'extension A : le participant doit être atteint d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé ou métastatique avec mutation de l'EGFR qui a progressé sous un traitement antérieur par osimertinib en première ou deuxième ligne, suivi d'une progression sous un régime de chimiothérapie à base de platine en dernière ligne de traitement avant l'inclusion dans l'étude. L'utilisation préalable d'un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) EGFR de première ou deuxième génération est autorisée si elle a été administrée avant l'osimertinib. 2. Cohorte d'extension B : le participant doit avoir déjà été traité pour un CPNPC avancé ou métastatique avec une mutation activatrice primaire documentée de l'exon 20ins de l'EGFR. Les participants doivent avoir été traités par des schémas thérapeutiques standard à base de platine, mais peuvent avoir été traités par des TKI EGFR approuvés, des EGFR expérimentaux ou des agents d'immunothérapie s'ils ont refusé le traitement standard de première ligne à base de platine. Jusqu'à 3 lignes de traitement anticancéreux systémique antérieur sont autorisées. 3. Cohorte d'extension C : le participant doit présenter un CPNPC avancé ou métastatique caractérisé par une mutation activatrice rare. D'autres mutations/altérations rares de l'EGFR, au-delà de celles énumérées ci-dessus, peuvent être prises en considération pour l'inclusion après accord du contrôleur médical. Les participants peuvent être naïfs de traitement ou avoir reçu une ligne de traitement antérieure, qui doit être un TKI de première ou deuxième génération (c'est-à-dire le géfitinib, l'erlotinib ou l'afatinib) dans la ligne de traitement la plus récente. Une chimiothérapie antérieure est autorisée si elle a été administrée avant le traitement par TKI EGFR ou comme seul traitement anticancéreux systémique avant l'inscription à l'étude. Jusqu'à deux lignes de traitement anticancéreux systémique antérieur sont autorisées 4. Cohortes d'extension D, E et F : les participants doivent présenter un CPNPC avancé ou métastatique avec mutation de l'EGFR (délétion de l'exon 19 de l'EGFR ou L858R) qui a progressé sous un traitement antérieur par osimertinib en première ou deuxième ligne (après un ITK de l'EGFR de première ou deuxième génération), en tant que ligne de traitement immédiatement antérieure. Seul un traitement antérieur dans le cadre d'un cancer métastatique par un TKI EGFR de première, deuxième ou troisième génération est autorisé. En outre, les participants pris en considération pour les cohortes E et F doivent être éligibles et accepter de se conformer à l'utilisation d'une anticoagulation prophylactique avec un anticoagulant oral direct ou une héparine de bas poids moléculaire pendant les 4 premiers mois (du jour 1 au jour 120) conformément aux directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ou aux directives locales, s'ils sont affectés à la cohorte E combinée.
- Maladie évaluable
- Indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
- Les participants doivent répondre aux critères définis dans le protocole de l'étude sans avoir d'antécédents de transfusion de globules rouges, de transfusion de plaquettes ou de traitement par facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 7 jours précédant la date du test.
- Femme en âge de procréer : doit présenter un taux sérique négatif de gonadotrophine chorionique humaine bêta lors du dépistage ; doit accepter de ne pas allaiter pendant l'étude et pendant les 6 mois suivant la dernière dose de l'intervention à l'étude. (L'inscription n'est pas autorisée même si une femme qui allaite cesse d'allaiter) ; doit accepter de ne pas donner d'ovules (ovocytes) à des fins de procréation assistée pendant l'étude et pendant les 6 mois suivant la dernière dose de l'intervention à l'étude.
- Les participants éligibles pour les cohortes B et C doivent accepter de fournir des tissus tumoraux prélevés après progression lors du dernier traitement anticancéreux systémique, ou lors de la biopsie initiale en cas de métastases, si aucun traitement préalable n'a été administré (cohorte d'extension C). Si aucun tissu tumoral archivé répondant à cette exigence n'est disponible, une biopsie tumorale doit être réalisée lors du dépistage afin de remplir ce critère, si cela est cliniquement possible. Les participants éligibles pour les cohortes D, E et F doivent accepter de fournir un échantillon de tissu tumoral frais prélevé par biopsie, obtenu après progression sous osimertinib comme traitement précédent. À défaut, un échantillon d'archive équivalent provenant de la biopsie la plus récente, s'il a été obtenu après progression sous osimertinib, peut être fourni, après confirmation par le contrôleur médical que le moment du prélèvement est équivalent. Remarque : la fourniture d'un échantillon de tissu tumoral frais prélevé par biopsie ou d'un échantillon d'archive équivalent doit être considérée comme obligatoire pour les cohortes D, E et F. Pour les participants de la cohorte D pour lesquels aucun échantillon d'archive approprié n'est disponible et pour lesquels l'obtention d'une nouvelle biopsie tumorale serait cliniquement contre-indiquée (c'est-à-dire difficulté à atteindre la lésion pour la biopsie et/ou risque excessif pour la sécurité du participant), l'investigateur peut discuter du cas spécifique avec le contrôleur médical du promoteur et demander une dérogation. En cas d'accord, cette demande sera clairement documentée dans les documents sources du site.
Critères d'exclusion :
- Le participant souffre d'une maladie non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, un diabète non contrôlé, une infection en cours ou active (y compris une infection nécessitant un traitement antimicrobien [les participants devront avoir terminé leur traitement antibiotique une semaine avant le traitement à l'étude] ou une infection virale diagnostiquée ou suspectée) ; une diathèse hémorragique active ; une oxygénation insuffisante nécessitant une supplémentation continue en oxygène ; des nausées et vomissements réfractaires, des maladies gastro-intestinales chroniques, une incapacité à avaler le produit formulé ou une résection intestinale importante antérieure qui empêcherait une absorption adéquate du traitement à l'étude ; ou une maladie psychiatrique ou toute autre circonstance (y compris sociale) qui limiterait le respect des exigences de l'étude. Toute affection ophtalmologique cliniquement instable ou nécessitant un traitement.
- Traitement préalable par un anticorps anti-PD-1 (anti-programmed cell death-1) ou anti-PD-L1 (anti-programmed cell death-ligand 1) dans les 6 semaines précédant la première dose prévue de l'intervention à l'étude. Chimiothérapie, thérapie ciblée contre le cancer, immunothérapie (voir le critère d'exclusion n° 2 pour le traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1) ou traitement par un agent anticancéreux expérimental dans les 2 semaines ou 4 demi-vies, selon la période la plus longue, avant la première administration du ou des traitements à l'étude. Pour les agents à longue demi-vie, le délai maximal requis depuis la dernière dose est de 4 semaines. Remarque : la radiothérapie localisée à des fins palliatives doit être terminée au moins 7 jours avant la première administration du ou des traitements à l'étude.
- Métastases cérébrales ou autres métastases du système nerveux central (SNC) non traitées, symptomatiques ou asymptomatiques. Les participants qui ont terminé un traitement définitif, qui ne prennent pas de stéroïdes et dont l'état clinique est stable depuis au moins deux semaines avant le traitement de l'étude peuvent être admissibles aux cohortes d'extension de phase 1b. Si des métastases cérébrales sont diagnostiquées lors de l'imagerie de dépistage, le participant peut être inscrit ou faire l'objet d'un nouveau dépistage pour déterminer son admissibilité après un traitement définitif si les critères ci-dessus sont remplis.
- Toute toxicité résultant d'un traitement anticancéreux antérieur doit avoir disparu conformément aux critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0 de grade 1 ou au niveau de référence (à l'exception de l'alopécie [tout grade], de la neuropathie périphérique de grade <=2 et de l'hypothyroïdie de grade <=2 stable sous traitement hormonal substitutif).
- Antécédents de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter : • Thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire nouvellement diagnostiquée dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude. Les thromboses cliniquement non significatives, telles que les caillots non obstructifs associés à un cathéter, ne constituent pas un critère d'exclusion. Les participants ayant des antécédents médicaux de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire doivent être cliniquement stables sous traitement anticoagulant pendant au moins 4 semaines avant la première dose de l'intervention à l'étude. • Le participant présente une prédisposition génétique significative aux événements thromboemboliques veineux (TEV ; tels que le facteur V Leiden). • Le participant a des antécédents de TEV et ne suit pas un traitement anticoagulant approprié conformément aux directives du NCCN ou aux directives locales. • L'un des événements suivants dans les 24 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude : infarctus du myocarde, angine instable, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, pontage coronarien/artériel périphérique ou tout syndrome coronarien aigu. • Allongement de l'intervalle QT corrigé selon Fridericia (QTcF) > 480 ms ou arythmie cardiaque cliniquement significative ou maladie électrophysiologique (par exemple, mise en place d'un défibrillateur automatique implantable ou fibrillation auriculaire avec fréquence incontrôlée ou anomalies de la conduction ou de la morphologie de l'ECG [par exemple, bloc complet de branche gauche, bloc cardiaque du troisième ou du deuxième degré, intervalle PR > 250 ms]). Remarque : les participants portant un stimulateur cardiaque et cliniquement stables sont éligibles. • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) ou le risque d'événements arythmiques, tel que l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou une mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans chez des parents au premier degré, ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT ou induire des torsades de pointes. • Hypertension non contrôlée (persistante) : pression artérielle systolique > 180 mm Hg ; pression artérielle diastolique > 100 mm Hg • Insuffisance cardiaque congestive définie comme étant de classe III-IV selon la New York Heart Association (annexe 2) ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive (quelle que soit la classe de la New York Heart Association) dans les 6 mois précédant la première dose de l'intervention à l'étude. • Péricardite/épanchement péricardique cliniquement significatif. • Myocardite. • Phase 1b expansion lazertinib+JNJ61186327 et cohorte combinée LACP : FEVG de base inférieure à la limite inférieure de la normale (LLN), telle qu'évaluée par échocardiogramme de dépistage ou scan MUGA (multigated acquisition).
- Cohortes d'extension 1b uniquement : le participant présente une tumeur maligne active autre que la maladie traitée dans le cadre de l'étude. Les seules exceptions autorisées sont les suivantes : e. Cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire (CVNIM) traité au cours des 24 derniers mois et considéré comme complètement guéri. f. Cancer de la peau (non mélanome ou mélanome) traité au cours des 24 derniers mois et considéré comme complètement guéri. g. Cancer du col de l'utérus non invasif traité au cours des 24 derniers mois et considéré comme complètement guéri. h. Cancer localisé de la prostate (N0M0) : • avec un score de Gleason de 6, traité au cours des 24 derniers mois ou non traité et sous surveillance, • avec un score de Gleason de 3+4 qui a été traité plus de 6 mois avant le dépistage complet de l'étude et considéré comme présentant un risque très faible de récidive, • ou antécédents de cancer localisé de la prostate et recevant un traitement anti-androgénique et considéré comme présentant un risque très faible de récidive. i. Cancer du sein : • carcinome lobulaire in situ ou carcinome canalaire in situ traité de manière adéquate, • ou antécédents de cancer du sein localisé et recevant des agents anti-hormonaux et considéré comme présentant un risque très faible de récidive. f. Tumeur maligne qui, après consultation du médecin surveillant, est considérée comme guérie avec un risque minimal de récidive.
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