Étude de phase II, multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo et en double aveugle, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du TAK-279 administré par voie orale chez des sujets atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère
Date de révision : 02/04/2026
10 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 21/04/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- Selon l'investigateur, le sujet est disposé et capable de comprendre et de respecter pleinement les procédures et les exigences de l'étude. Le sujet a donné son consentement éclairé (c'est-à-dire par écrit, attesté par un formulaire de consentement éclairé signé et daté) et a fourni toute autorisation relative à la confidentialité requise avant le début de toute procédure de l'étude.
- Les participants doivent être âgés de 18 ans au moins et de 75 ans au plus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
- Les participants doivent présenter une colite ulcéreuse modérément à sévèrement active au moment de la sélection, telle que définie par : a. un score de Mayo modifié compris entre 5 et 9 points, et b. un sous-score endoscopique ≥ 2.
- Les sujets doivent présenter un diagnostic documenté (endoscopique avec examen histologique) de colite ulcéreuse datant d'au moins 30 jours avant le dépistage, avec une atteinte s'étendant à plus de 15 cm de la marge anale. Un diagnostic documenté est défini comme suit : a. un rapport de biopsie confirmant le diagnostic histologique ET b. un rapport indiquant la durée de la maladie sur la base d'une coloscopie antérieure. Remarque : si aucun rapport de biopsie n'est disponible dans le dossier médical au moment du dépistage, un rapport histologique local issu d'une biopsie réalisée lors de la coloscopie de dépistage doit être compatible avec un diagnostic de CU. Si le diagnostic histologique n'est pas compatible avec une CU à ce stade, le sujet ne sera pas éligible pour l'inclusion.
- Les patients présentant une colite étendue ou une pancolite depuis plus de 8 ans, ou une colite gauche depuis plus de 12 ans, doivent fournir la preuve documentée qu'une coloscopie de surveillance a été réalisée dans les 12 mois précédant la visite de dépistage initiale (si elle n'a pas été effectuée au cours des 12 derniers mois, elle doit être réalisée pendant le dépistage).
- Les personnes présentant des antécédents familiaux de cancer colorectal, des antécédents personnels indiquant un risque accru de cancer colorectal, âgées de plus de 50 ans ou présentant d'autres facteurs de risque connus doivent être à jour dans leur suivi de dépistage du cancer colorectal (celui-ci pouvant être effectué dans le cadre du dépistage).
- Les participants doivent être disposés et aptes à subir une coloscopie avec prélèvements biopsiques dans le cadre du dépistage, une fois que tous les autres critères d'inclusion ont été remplis.
- Patients ayant des antécédents de réponse insuffisante, de perte de réponse ou d'intolérance à un ou plusieurs de ces traitements contre la colite ulcéreuse, selon l'évaluation du médecin (conformément au point [a] ou [b] ci-dessous, ou à une combinaison des deux) : a) 6-mercaptopurine ou azathioprine, corticostéroïdes par voie orale ou intraveineuse, ou antécédents de dépendance aux corticostéroïdes (incapacité à réduire progressivement la dose de corticostéroïdes sans réapparition des symptômes de la CU), 5-ASA par voie orale. ET/OU b) Agents biologiques (tels que les antagonistes du TNF, les anticorps anti-IL-23p19, anti-IL-12/23p40, le vedolizumab) ou toute thérapie innovante (telle que les antagonistes de l'intégrine α4, les JAKi ou les modulateurs des récepteurs S1P). • Réponse insuffisante : le sujet présente une activité de la maladie persistante malgré un traitement à une dose thérapeutique adéquate et une durée de traitement appropriée (conformément à la notice du produit et aux directives thérapeutiques relatives à la CU en vigueur dans la région du site d'étude). • Perte de réponse : le sujet présente une rechute après une réponse clinique initiale ou une rémission. • Intolérance : le sujet a des antécédents de toxicité inacceptable ou limitant la dose associée à l'utilisation de l'agent.
- Les participantes ne doivent pas être en âge de procréer. Les participantes en âge de procréer qui ont une vie sexuelle active doivent accepter de se conformer aux exigences du protocole en matière de contraception. Les exigences suivantes en matière de contraception doivent être respectées : Les participantes (dont le sexe a été déterminé à la naissance) doivent être stérilisées chirurgicalement ; ou ne pas être en âge de procréer, avec confirmation de leur statut postménopausique (c'est-à-dire des taux d'hormone folliculo-stimulante > 40 mIU/mL) ; ou, si elles ont une vie sexuelle active avec un partenaire non stérilisé qui produit du sperme, accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace dès la signature du formulaire de consentement éclairé et pendant toute la durée de l'étude.
Critères d'exclusion :
- 1. Sujets présentant une maladie inflammatoire chronique de l'intestin indéterminée ou non classée, une colite microscopique, une colite ischémique, une colite infectieuse, une colite radique, une maladie diverticulaire associée à une colite et/ou des signes cliniques ou histologiques évocateurs d'une maladie de Crohn.
- 18. Autres maladies infectieuses : a. Le sujet présente des antécédents de symptômes évocateurs d’une infection systémique ou invasive au cours des 30 jours précédant la première administration du médicament à l’étude. b. Le sujet présente des antécédents d’infection bactérienne, virale ou fongique ayant nécessité une hospitalisation ou un traitement par antimicrobiens par voie intraveineuse au cours des 8 semaines précédant la première administration du médicament à l’étude, ou un traitement par antimicrobiens par voie orale au cours des 30 jours précédant la première administration du médicament à l’étude. c. Le sujet a des antécédents de maladie bactérienne chronique ou récidivante, y compris, mais sans s’y limiter, une pyélonéphrite ou une cystite chronique, une bronchite/pneumonie chronique, une ostéomyélite, ou des ulcérations/infections cutanées chroniques ou des infections fongiques (à l’exception de l’onychomycose superficielle). d. Le sujet a des antécédents de prothèse articulaire infectée, sauf si cette prothèse a été retirée ou remplacée dans les 60 jours précédant la première administration du médicament à l'étude. e. Le sujet a des antécédents d'infections opportunistes (par exemple, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, histoplasmose, coccidiomycose). f. Sujets présentant des infections entériques actives (culture et test de sensibilité des selles positifs), des pathogènes intestinaux, une infection à Clostridioides difficile ou une colite pseudomembraneuse (les sujets présentant une infection lors du dépistage peuvent être autorisés à repasser le test après le traitement) dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude. g. Le sujet présente une colite à cytomégalovirus active nécessitant un traitement au cours des 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
- 19. Troubles non infectieux : le sujet présente une affection médicale cliniquement significative, des signes d’un état clinique instable (par exemple, au niveau cardiovasculaire, rénal, hépatique, hématologique, gastro-intestinal, endocrinien, pulmonaire ou immunologique), ou une anomalie des signes vitaux, de l’examen physique, des analyses de laboratoire ou de l’ECG qui, de l’avis de l’investigateur, exposerait le sujet à un risque excessif ou interférerait avec l’interprétation des résultats de l’étude. Ces troubles comprennent, sans s’y limiter : a. Le sujet a des antécédents connus ou suspectés d’une affection/maladie compatible avec une immunodéficience, y compris, sans s’y limiter, toute immunodéficience congénitale ou acquise identifiée ou une splénectomie. b. Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 60 jours précédant la première administration du médicament à l’étude ou doit subir une intervention chirurgicale majeure pendant l’étude. c. Le sujet présente une hypertension non contrôlée caractérisée par une pression artérielle systolique > 160 mm Hg ou une pression artérielle diastolique > 100 mm Hg lors du dépistage, confirmée lors de 2 consultations distinctes. d. Le sujet a des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon les critères de la New York Heart Association. e. Le sujet a des antécédents de cancer ou de maladie lymphoproliférative au cours des 5 années précédant la première administration du médicament à l’étude. Remarque : les sujets présentant un carcinome cutané épidermoïde ou basocellulaire non métastatique traité avec succès et/ou un carcinome in situ localisé du col de l'utérus ne doivent pas être exclus sur la base de ce critère d'exclusion. f. Pour les sujets souffrant d’asthme, d’une bronchopneumopathie chronique obstructive ou d’autres maladies pulmonaires, le sujet a été hospitalisé au cours des 3 derniers mois, a déjà nécessité une intubation pour son traitement, nécessite actuellement un traitement par corticostéroïdes oraux, ou a nécessité plus d’un cycle de corticostéroïdes oraux au cours des 6 mois précédant la première administration du médicament à l’étude. g. Le sujet présente l’un des antécédents cardiovasculaires suivants ou une maladie cardiovasculaire instable : A. Un nouveau diagnostic de fibrillation auriculaire, ou un épisode de fibrillation auriculaire avec réponse ventriculaire rapide ou autre dysrythmie, une hospitalisation cardiaque non aiguë (par exemple, implantation d’un stimulateur cardiaque), une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde au cours des 6 mois précédant le dépistage. B. Antécédents d’accident vasculaire cérébral, d’infarctus du myocarde, de pose de stent coronaire ou de pontage aorto-coronarien au cours des 6 mois précédant la sélection. h. Le sujet présente des anomalies à l’ECG considérées comme cliniquement significatives et qui, de l’avis de l’investigateur, constitueraient un risque inacceptable pour le sujet s’il participait à l’étude. i. Le sujet a des antécédents de maladie psychiatrique significative/non contrôlée (y compris, mais sans s’y limiter, des idées suicidaires actives au moment du dépistage ou avant la première administration du médicament à l’étude) pour laquelle la participation à l’essai, de l’avis de l’investigateur, exposerait le sujet à un risque excessif ou interférerait avec l’interprétation des résultats de l’étude. j. Le sujet a des antécédents connus d'abus de drogues ou d'alcool cliniquement significatif au cours des 12 mois précédant la première administration du médicament à l'étude, tel que déterminé par l'investigateur.
- 2. Les sujets présentant des complications de la colite ulcéreuse, telles que des sténoses, des fistules, un syndrome de l'intestin court ou toute autre manifestation susceptible de nécessiter une intervention chirurgicale au cours de l'étude, pourraient empêcher l'utilisation du score de Mayo modifié pour évaluer la réponse au traitement, ou risqueraient de fausser l'évaluation des bénéfices du traitement par le TAK-279.
- 20. Le sujet présente une insuffisance rénale ou hépatique avant la randomisation, sur la base des paramètres suivants : a. Bilirubine totale (non conjuguée et/ou conjuguée) ≥ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN), sauf si le sujet est atteint d’un syndrome de Gilbert avéré pouvant expliquer l’élévation de la bilirubine, ou b. ALT ou AST sériques ≥ 3 × la LSN, ou c. Créatinine > 1,5 × la LSN. Remarque : les sujets peuvent subir un nouveau test (une seule fois) pour satisfaire aux critères d’éligibilité, à la discrétion de l’investigateur. d. d. Clairance de la créatinine estimée < 45 ml/min selon le calcul de Cockcroft-Gault.
- 21. Sujet présentant l'un des résultats de laboratoire suivants lors de la visite de sélection : a. Hémoglobine < 9,0 g/dL (< 90,0 g/L). b. Numération absolue des globules blancs < 3,0 × 10⁹/L (< 3 000/mm³). c. Nombre absolu de neutrophiles < 1,2 × 10⁹ /L (< 1 200/mm³). d. Nombre absolu de lymphocytes < 0,75 × 10⁹ /L (< 750/mm³). e. Numération plaquettaire < 100 × 10⁹ /L. f. g. Hormone thyréostimulante (TSH) hors de la fourchette de référence normale et T4 libre (thyroxine) ou T3 (triiodothyronine) hors de la fourchette de référence normale. h. Toute autre anomalie significative des analyses de laboratoire qui, de l’avis de l’investigateur, pourrait exposer le sujet à un risque inacceptable pour sa participation à cette étude. i. CPK > LSN. La CPK peut être mesurée une nouvelle fois ; si la nouvelle valeur est de grade 1 selon le CTCAE ou inférieure (ou ≤ 2,5 × LSN) et n’est pas supérieure à la valeur initiale, le sujet reste éligible. Les investigateurs doivent évaluer la présence de facteurs modulateurs chez le sujet, notamment la prise de médicaments concomitants ou la pratique d’un exercice physique intense pouvant affecter les taux de CPK.
- 22. Le sujet ne supporte pas la ponction veineuse ou ne peut pas y être soumis.
- 23. Exclusions liées aux allergies et aux effets indésirables des médicaments : a. Le sujet a des antécédents d'allergie médicamenteuse grave (telle qu'une anaphylaxie). b. Le sujet présente une intolérance, une hypersensibilité ou une allergie connue ou suspectée au TAK-279 ou à l'un de ses composants.
- 24. La participante présente un résultat positif au test de grossesse, prévoit de tomber enceinte ou de faire un don de sperme pendant la durée de l'étude, ou est enceinte ou allaite.
- 3. Les sujets présentant un abcès actuel ou antérieur, sauf s'ils ont été drainés et traités au moins six semaines avant la randomisation et s'il n'est pas prévu qu'ils subissent une intervention chirurgicale pendant la période de traitement.
- 4. Les participants ayant subi une intervention chirurgicale majeure pour une colite ulcéreuse, notamment une colectomie subtotale ou une proctocolectomie, ou chez qui une intervention chirurgicale intestinale est prévue pendant l'étude. Les participants ayant subi une intervention chirurgicale mineure pour une colite ulcéreuse (par exemple, une résection colique segmentaire) peuvent être admis dans l'étude, à condition que cela n'affecte pas l'évaluation de l'efficacité. Une discussion avec l'équipe médicale du promoteur doit avoir lieu avant la sélection.
- 10.
- 5. Les participants ayant subi une intervention chirurgicale au niveau de l'intestin grêle ou du côlon au cours des 6 mois précédant la sélection, ou toute autre intervention chirurgicale intra-abdominale au cours des 3 mois précédant la sélection. Les participants ayant subi plus de deux résections intestinales sont exclus.
- 6. Les participants présentant actuellement une iléostomie ou une colostomie. Les participants ayant bénéficié d'une poche en J sont exclus, car une poche en J peut donner lieu à une stomie.
- 7. Les sujets présentant des antécédents médicaux ou souffrant d'un mégacôlon toxique, d'un abcès intra-abdominal ou d'une sténose de l'intestin grêle ou du côlon.
- 8. Les sujets présentant une dysplasie ou une néoplasie gastro-intestinale, à l'exception des antécédents de polypes adénomateux ayant été complètement retirés.
- 9. Les sujets présentant des signes ou des soupçons de maladie hépatique ou de cholangite sclérosante primitive.
- 25. Les participants ayant donné plus de 500 ml de sang ou de plasma au cours des 30 jours précédant la sélection (dans le cadre d'un essai clinique ou d'un don à une banque de sang) ou qui prévoient de donner leur sang pendant l'étude.
- 26. La personne est placée en détention obligatoire pour y subir un traitement contre une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse).
- 27. Le sujet est le promoteur ou un membre du personnel du site participant à l'étude clinique, ou un membre de sa famille proche.
- 11. Les sujets sous antibiotiques liés à la colite ulcéreuse qui n’ont pas suivi un traitement à dose stable pendant plus de 14 jours avant la première administration du médicament à l’étude ou qui ont arrêté ce traitement au cours des 14 jours précédant cette administration.
- 12. Les sujets sous 5-ASA par voie orale qui n’ont pas suivi un traitement à dose stable pendant au moins 14 jours avant la première administration du médicament à l’étude, ou qui ont arrêté leur traitement au cours de cette période, ou qui reçoivent plus de 4,8 g/jour de mésalamine (ou l’équivalent).
- 13.
- 14.
- 15. Tuberculose (TB) : a. Le sujet présente une infection tuberculeuse active, quel que soit son statut thérapeutique. b. Les sujets présentant un résultat positif au test QuantiFERON devront commencer un traitement contre la tuberculose latente au moins deux semaines avant la randomisation. c. Le sujet présente un résultat positif au test QuantiFERON-TB Gold (QFT) ou au test T-Spot TB (TBT), ou deux résultats indéterminés au QFT ou au TBT, ou une réaction au test cutané à la tuberculine (TST) ≥ 10 mm, sauf en l'absence de signes/symptômes de TB active et en cas de documentation d'un traitement antérieur et complet de la TB latente (d'une durée et d'un type appropriés selon les directives nationales en vigueur) a été achevé ou si le sujet a entamé une prophylaxie conformément aux directives locales pendant au moins 2 semaines avant la première administration du médicament de l'étude et qu'une attestation de l'absence d'antécédents de tuberculose active peut être fournie. Remarque : les schémas de prophylaxie antituberculeuse doivent être administrés conformément aux directives locales. Toutefois, en raison d'interactions potentielles avec le TAK-279, la rifampicine ne doit pas être utilisée. Remarque : le test QFT, le test TBT ou le test TST peuvent être utilisés conformément aux directives spécifiques au pays et au site. d. Le sujet a subi un examen d'imagerie pendant ou au cours des 6 mois précédant la sélection, y compris une radiographie, une tomodensitométrie thoracique, une imagerie par résonance magnétique ou tout autre examen d'imagerie thoracique, suggérant des signes de tuberculose active.
- 16. Infections herpétiques : a. Le sujet présente une infection active par le virus de l'herpès, y compris un zona ou un herpès simplex de type 1 ou 2 (mis en évidence lors de l'examen physique et/ou des antécédents médicaux) lors de la sélection préalable à la première administration du médicament à l'étude. b. Le sujet a des antécédents d’infection herpétique au cours des 8 semaines précédant le dépistage. c. Le sujet a des antécédents d’infection herpétique grave, comprenant tout épisode de maladie disséminée, d’herpès simplex multidermatomique, d’encéphalite herpétique, d’herpès ophtalmique ou de zona récurrent (défini comme 2 épisodes en l’espace de 2 ans).
- 17. Maladies virales non herpétiques : a. Le sujet présente des anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC) et un résultat positif au test de confirmation de l'ARN du VHC (test d'acide nucléique ou réaction en chaîne par polymérase). b. Le sujet présente un antigène de surface de l'hépatite B positif (HBsAg+), la présence d'ADN du virus de l'hépatite B, ou des anticorps anti-core de l'hépatite B positifs sans anticorps de surface de l'hépatite B positifs concomitants (HBcAb+ et HBsAb-). c. Le sujet présente des résultats sérologiques positifs pour le VIH, quelle que soit la charge virale.
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