Essai de phase Ib/II sur les traitements combinés à base de pembrolizumab (MK-3475) dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) (KEYNOTE-365)
Date de révision : 24/02/2026
140 participants
Homme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 14/04/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Pour les cohortes A, B, C, D, E, G, J : présente un adénocarcinome de la prostate confirmé par examen histologique ou cytologique, sans histologie à petites cellules.
- Pour la cohorte B : a déjà reçu un traitement par l'acétate d'abiratérone ou l'enzalutamide (mais pas les deux) dans un état de mCRPC pré-chimiothérapie. Les participants de la cohorte B doivent avoir reçu au moins 4 semaines de traitement par l'abiratérone ou l'enzalutamide (mais pas les deux) et avoir échoué au traitement ou développé une intolérance au médicament.
- Pour la cohorte C : a déjà reçu un traitement par acétate d'abiratérone dans un état de mCRPC pré-chimiothérapie sans avoir reçu auparavant d'enzalutamide. Les participants de la cohorte C doivent avoir reçu au moins 4 semaines de traitement par abiratérone et avoir échoué au traitement ou être devenus intolérants au médicament. Les participants qui ont reçu de l'acétate d'abiratérone dans un état hormono-sensible ne seront pas éligibles.
- Pour la cohorte D : n'a pas reçu de chimiothérapie pour un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) et n'a pas reçu de traitement hormonal de deuxième génération pour un mCRPC OU a déjà été traité par l'enzalutamide pour un mCRPC et a échoué au traitement ou est devenu intolérant au médicament. Un traitement préalable par docétaxel pour un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible est autorisé si ≥ 4 semaines se sont écoulées depuis la dernière dose de docétaxel. Un traitement préalable par acétate d'abiratérone dans le cadre d'un cancer métastatique hormono-sensible est autorisé à condition qu'il n'y ait pas eu de progression sous cet agent et que l'acétate d'abiratérone n'ait pas été arrêté en raison d'événements indésirables (EI).
- Pour les cohortes E, G et J : a reçu du docétaxel pour un mCRPC. Un traitement préalable par une autre chimiothérapie pour un mCRPC est autorisé. Jusqu'à deux manipulations hormonales de deuxième génération (par exemple, acétate d'abiratérone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide ou autres agents hormonaux de nouvelle génération [NHA]) sont autorisées. Les participants ayant déjà reçu du kétoconazole pour une maladie métastatique peuvent être inclus. Si la chimiothérapie au docétaxel est utilisée plus d'une fois (par exemple, une fois pour un cancer métastatique hormono-sensible et une fois pour un mCRPC), elle sera considérée comme un seul traitement. Un traitement préalable au docétaxel pour un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (mHSPC) est autorisé si ≥ 4 semaines se sont écoulées depuis la dernière dose de docétaxel avant le jour 1 du cycle 1.
- Pour les cohortes F, H et I : les participants doivent avoir déjà reçu un traitement par privation androgénique (ADT) pour une maladie métastatique. Un traitement préalable comprenant jusqu'à deux chimiothérapies pour le mCRPC est autorisé, ainsi que jusqu'à deux manipulations hormonales de deuxième génération pour le mCRPC. Les participants ayant déjà reçu du kétoconazole pour une maladie métastatique peuvent être inclus. Le docétaxel pour le mHSPC est autorisé en plus du docétaxel pour le mCRPC. Si la chimiothérapie au docétaxel est utilisée plus d'une fois (par exemple, une fois pour une maladie métastatique hormono-sensible et une fois pour un mCRPC), elle sera considérée comme un seul traitement.
- Pour les cohortes F, H, I : Présence d'un cancer de la prostate t-NE ou métastatique de novo défini par ≥ 1 % de cellules neuroendocrines situées dans des régions distinctes d'un échantillon biopsique récent provenant d'une métastase, tel que déterminé par le site d'investigation et confirmé par un examen histologique central avant l'inscription. Les critères d'Epstein de différenciation neuroendocrine dans le cancer de la prostate sont utilisés pour déterminer l'éligibilité. Les échantillons doivent présenter l'une des morphologies suivantes : carcinome à petites cellules, carcinome neuroendocrinien à grandes cellules (LCNEC) ou carcinome NE mixte (à petites ou grandes cellules) - adénocarcinome acineux avec IHC positif confirmé par un examen pathologique central.
- Est en mesure de fournir du tissu tumoral provenant d'un site non irradié auparavant, comme suit : Cohortes A, E, G et J : doivent fournir une biopsie par forage ou une biopsie excisionnelle de tissu mou ou osseux dans l'année suivant le dépistage et après le développement d'un mCRPC ; Cohorte B : doit fournir un échantillon de tissu tumoral archivé ou du tissu tumoral provenant d'une biopsie par forage ou d'une biopsie excisionnelle de tissu mou nouvellement obtenue si la lésion est cliniquement accessible ; Cohortes C et D présentant une maladie des tissus mous : doivent fournir une biopsie par forage ou une biopsie excisionnelle provenant d'une lésion des tissus mous si celle-ci est cliniquement accessible dans l'année suivant le dépistage et après le développement d'un mCRPC, ainsi qu'un échantillon d'archive si disponible ; et Cohortes F, H et I : doivent fournir une biopsie par forage ou une biopsie excisionnelle provenant des tissus mous ou une biopsie osseuse. Pour les participants présentant un cancer neuroendocrinien de la prostate métastatique de novo, les biopsies doivent être réalisées dans l'année suivant le dépistage. Les participants présentant uniquement des métastases osseuses doivent fournir un échantillon de tissu tumoral archivé.
- Présente une progression du cancer de la prostate dans les 6 mois précédant le dépistage, telle que déterminée par l'investigateur, au moyen de l'un des critères suivants : Progression du PSA définie par au moins deux augmentations du taux de PSA à un intervalle d'au moins une semaine entre chaque évaluation, le taux de PSA au moment du dépistage devant être supérieur ou égal à 2 ng/mL ; progression radiographique de la maladie dans les tissus mous selon les critères de la version 1.1 des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides, avec ou sans progression du PSA ; progression radiographique de la maladie dans les os définie par l'apparition d'au moins deux nouvelles lésions osseuses à la scintigraphie osseuse, avec ou sans progression du PSA. Les participants atteints d'un cancer neuroendocrinien de la prostate de novo n'auront pas à fournir de preuve de progression dans les 6 mois.
- Présente une privation androgénique continue avec un taux sérique de testostérone < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Le traitement par agonistes ou antagonistes de l'hormone de libération de la lutéinisée doit avoir été instauré au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude et doit être poursuivi pendant toute la durée de l'étude. Les participants atteints d'un cancer de la prostate NE métastatique de novo ne sont pas tenus d'avoir déjà suivi un traitement par privation androgénique (ADT). L'ADT doit être instauré chez ces participants au moment de l'attribution/randomisation du traitement.
- Les participants recevant un traitement résorptif osseux (y compris, mais sans s'y limiter, les bisphosphonates ou les inhibiteurs du ligand activateur des récepteurs du facteur nucléaire kappa-β) doivent être sous des doses stables pendant ≥ 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
- Les participants doivent s'abstenir de tout rapport hétérosexuel, ne pas donner de sperme ou accepter d'utiliser un moyen de contraception (sauf en cas d'azoospermie confirmée) pendant la période d'intervention débutant avec la première dose du traitement à l'étude. La durée pendant laquelle la contraception doit être poursuivie après la dernière dose de l'intervention à l'étude pour chaque intervention à l'étude est la suivante : 7 jours pour l'acétate d'abiratérone et le lenvatinib ; 30 jours pour l'enzalutamide ; et 95 jours pour l'olaparib, le docétaxel et le carboplatine/étoposide. Aucune mesure contraceptive n'est requise pendant et après la période d'intervention pour la coformulation pembrolizumab/vibostolimab.
- A un indice de performance de 0, 1 ou 2 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pour les cohortes A et C et un indice de performance de 0 ou 1 pour les cohortes B, D, E, F, G, H, I et J dans les 10 jours suivant le début de l'étude.
- Pour la cohorte A : a reçu du docétaxel pour un mCRPC. Un traitement préalable par une autre chimiothérapie pour un mCRPC est autorisé. Jusqu'à 2 manipulations hormonales de deuxième génération (par exemple, acétate d'abiratérone et/ou enzalutamide) sont autorisées. Un traitement préalable par docétaxel pour un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible est autorisé si ≥ 4 semaines se sont écoulées depuis la dernière dose de docétaxel avant le jour 1 du cycle 1.
Critères d'exclusion :
- A reçu un anticorps monoclonal (mAb) anticancéreux au cours des 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou qui ne s'est pas remis (c'est-à-dire grade ≤ 1 ou au niveau de référence) des effets indésirables dus à l'administration d'anticorps monoclonaux plus de 4 semaines auparavant.
- A déjà souffert d'hépatite B ou d'hépatite C active
- A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
- A des métastases actives connues au niveau du système nerveux central et/ou une méningite carcinomateuse.
- A présenté un « superscan » osseux défini comme une activité symétrique intense dans les os et une activité parenchymateuse rénale diminuée lors du scanner osseux de référence, de sorte que la présence de métastases supplémentaires à l'avenir n'a pas pu être évaluée.
- A déjà subi une greffe d'organe ou de moelle osseuse
- Pour la cohorte A : a subi une ou plusieurs crises dans les 6 mois précédant le début de l'étude ou est actuellement traité par des médicaments antiépileptiques induisant l'enzyme cytochrome P450 (CYP) pour traiter les crises.
- Pour la cohorte A : reçoit actuellement des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4, notamment des antifongiques azolés, des antibiotiques macrolides ou des inhibiteurs de protéase.
- Pour la cohorte A : reçoit actuellement des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4.
- Pour la cohorte A : souffre d'un syndrome myélodysplasique
- Pour la cohorte A : présente une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (cardiopathie de classe III ou IV selon la New York Heart Association), une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une hypertension non contrôlée.
- A déjà reçu une chimiothérapie, un traitement ciblé par petites molécules à base d'abiratérone, un traitement à base d'enzalutamide ou une radiothérapie dans les deux semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, ou qui ne s'est pas remis (c'est-à-dire, grade ≤ 1 ou au niveau de référence) des effets indésirables dus à un agent administré précédemment.
- Pour la cohorte B : a déjà reçu un traitement par docétaxel ou un autre agent chimiothérapeutique pour un cancer de la prostate métastatique.
- Pour la cohorte B : présente une neuropathie périphérique Critères terminologiques communs pour les événements indésirables ≥ 2, sauf en cas de traumatisme
- Pour la cohorte B : présente une ascite et/ou un épanchement pleural cliniquement significatif.
- Pour la cohorte B : présente une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (cardiopathie de classe III ou IV selon la New York Heart Association)
- Pour la cohorte B : reçoit actuellement l'un des types d'inhibiteurs du CYP3A4 suivants : antifongiques azolés, antibiotiques macrolides ou inhibiteurs de protéase.
- Pour la cohorte C : a déjà reçu une chimiothérapie pour un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC). Le docétaxel administré précédemment pour un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible est autorisé si ≥ 4 semaines se sont écoulées depuis la dernière dose de docétaxel. Les participants qui ont reçu de l'acétate d'abiratérone à l'état hormono-sensible ne seront pas éligibles.
- Pour la cohorte C : antécédents de convulsions ou toute affection pouvant prédisposer à des convulsions (y compris, mais sans s'y limiter, accident vasculaire cérébral antérieur, accident ischémique transitoire ou malformation artérioveineuse cérébrale ; ou masses intracrâniennes telles qu'un schwannome ou un méningiome provoquant un œdème ou un effet de masse).
- Pour la cohorte C : présente ou est suspectée de présenter des métastases cérébrales ou une carcinomatose leptoméningée.
- Pour la cohorte C : a des antécédents de perte de conscience au cours des 12 mois précédant la visite de dépistage.
- Pour la cohorte C : présente une hypotension (pression artérielle systolique < 86 millimètres de mercure [mmHg]) ou une hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 170 mmHg ou pression artérielle diastolique > 105 mmHg) lors de la visite de dépistage.
- Participe actuellement à une étude clinique et reçoit un traitement dans le cadre de cette étude, ou a participé à une étude clinique portant sur un agent expérimental et a reçu le médicament à l'étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'attribution/la randomisation du traitement.
- Pour la cohorte C : a reçu un traitement par inhibiteurs de la 5-α réductase (par exemple, finastéride, dutastéride), œstrogènes et/ou cyprotérone dans les 4 semaines précédant le cycle 1.
- Pour la cohorte C : a des antécédents de progression du cancer de la prostate sous kétoconazole.
- Pour la cohorte D : a déjà reçu un traitement par docétaxel ou un autre agent chimiothérapeutique pour un cancer de la prostate métastatique.
- Pour la cohorte D : a progressé sous traitement préalable à l'acétate d'abiratérone pour le traitement du cancer de la prostate métastatique sensible ou résistant à la castration.
- Pour la cohorte D : a interrompu le traitement antérieur par l'acétate d'abiratérone en raison d'effets indésirables.
- Pour la cohorte D : a déjà été traité par le kétoconazole pour un cancer de la prostate pendant plus de 7 jours.
- Pour la cohorte D : a reçu un traitement systémique préalable par un médicament azolé (par exemple, fluconazole, itraconazole) dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1.
- Pour la cohorte D : souffre d'hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 160 mm Hg ou pression artérielle diastolique ≥ 95 mm Hg)
- Pour la cohorte D : Antécédents de dysfonctionnement hypophysaire ou surrénalien
- Pour la cohorte D : présente une cardiopathie cliniquement significative attestée par un infarctus du myocarde ou des événements thrombotiques artériels au cours des 6 derniers mois, une angine sévère ou instable, ou une cardiopathie de classe II-IV selon la New York Heart Association ou une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50 % au départ.
- A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou suit un traitement systémique aux stéroïdes ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant l'attribution du traitement/la randomisation.
- Pour la cohorte D : souffre de fibrillation auriculaire ou d'une autre arythmie cardiaque nécessitant un traitement.
- Pour la cohorte D : Antécédents de maladie hépatique chronique
- Pour la cohorte D : reçoit actuellement de puissants inducteurs du CYP3A4 (par exemple, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital) pendant le traitement à l'acétate d'abiratérone, des substrats du CYP2D6 avec un index thérapeutique étroit (par exemple, thioridazine) ou des substrats du CYP2C8 avec un index thérapeutique étroit (par exemple la pioglitazone).
- Pour les cohortes E et F : présente une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la normale selon les critères de l'établissement (ou du laboratoire local), telle que déterminée par acquisition multigated (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO).
- Pour les cohortes E et F : Présence de signes radiographiques d'encapsulation ou d'invasion d'un vaisseau sanguin majeur, ou de cavitation intratumorale.
- Pour les cohortes E et F : allongement de l'intervalle QT selon Fredericia (QTcF) > 480 millisecondes
- Pour les cohortes E et F : a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant la première dose des interventions de l'étude.
- Pour les cohortes E et F : Présence d'une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante ≥ grade 3
- Pour les cohortes E et F : a présenté une insuffisance cardiovasculaire importante dans les 12 mois suivant la première dose de l'intervention à l'étude, telle qu'antécédents d'insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure selon la New York Heart Association, angine instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral (AVC)/coup porteur, procédure de revascularisation cardiaque ou arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique.
- Pour les cohortes E et F : présente une hémoptysie active (sang rouge vif d'au moins 0,5 cuillère à café) dans les 3 semaines précédant la première dose de lenvatinib.
- A déjà reçu un traitement par des produits radiopharmaceutiques thérapeutiques contre le cancer de la prostate, tels que le radium-223 ou le lutétium-177, dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
- Pour les cohortes E et F : présente une malabsorption gastro-intestinale ou toute autre affection susceptible d'affecter l'absorption du lenvatinib.
- Pour les cohortes G, H et I : a présenté une réaction d'hypersensibilité grave à un traitement par un autre anticorps monoclonal.
- Pour les cohortes G, H et I : présente une ascite symptomatique ou un épanchement pleural.
- Pour la cohorte I : présente une diverticulite cliniquement active, un abcès intra-abdominal, une obstruction gastro-intestinale et/ou une carcinomatose abdominale.
- Pour la cohorte I : a déjà reçu un traitement contre le cancer de la prostate à base de composés contenant du platine.
- Souffre d'une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des deux dernières années.
- A des antécédents de pneumopathie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité un traitement aux stéroïdes ou souffre actuellement d'une pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle.
- A déjà participé à un autre essai clinique sur le pembrolizumab ou a déjà reçu un traitement par un anticorps anti-PD-1 (anti-programmed cell death 1), un anticorps anti-PD-L1 (anti-programmed cell death ligand 1) ou un anticorps anti-PD-L2 (anti-programmed cell death ligand 2).
- A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
Lieux et contacts
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Contacts
Sites des essais
Adresse
Centre De Lutte Contre Le Cancer Eugene Marquis
35042 Rennes Cedex France
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