Étude ouverte, multicentrique, de phase 1, avec augmentation progressive de la dose et expansion multicohorte, évaluant l'INBRX-109 chez des sujets atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques, y compris des sarcomes.
Date de révision : 06/02/2026
10 participants
Homme Femme
Tout âge
Date de début de recrutement : 03/07/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- 1. Hommes ou femmes âgés de ≥ 12 à < 85 ans pour le sarcome d'Ewing et de 18 à < 85 ans pour les autres tumeurs. Remarque : le poids corporel des patients adolescents doit être ≥ 30 kg. Remarque : les sites d'étude aux Pays-Bas ne sont autorisés à recruter que des patients âgés de ≥ 16 ans.
- 9. Espérance de vie estimée, selon l'avis documenté de l'investigateur, d'au moins 12 semaines.
- 10. Les patients masculins fertiles ayant une partenaire féminine en âge de procréer et les patientes féminines en âge de procréer doivent accepter respectivement d'éviter de mettre leur partenaire enceinte ou de tomber enceintes. Les patients masculins fertiles ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent être disposés à utiliser des méthodes contraceptives acceptables au moins 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à au moins 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser des méthodes contraceptives acceptables au moins 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose de TMZ ou d'irinotécan, ou au moins 3 mois après la dernière dose d'INBRX 109, selon la date la plus tardive. Les patients masculins doivent s'abstenir de donner leur sperme pendant cette période. a. Une femme est considérée comme en âge de procréer après ses premières règles et jusqu'à la ménopause, sauf en cas de stérilité permanente. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. La ménopause est définie comme l'absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale. b. Un homme est considéré comme fertile après la puberté, sauf en cas de stérilité permanente due à une orchidectomie bilatérale.
- 11. Rétablissement de tous les effets indésirables réversibles des traitements anticancéreux antérieurs à la valeur de référence ou au niveau 1 ou mieux selon la classification NCI CTCAE v5.0. L'inclusion de patients présentant d'autres toxicités non cliniquement significatives (par exemple, alopécie [tout niveau] et neuropathie périphérique sensorielle de niveau ≤ 2, vitiligo, anomalies électrolytiques, lymphopénie) doit être discutée avec le contrôleur médical ou le directeur de l'étude.
- 12. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé/d'assentiment, qui doit être obtenu avant le début de toute procédure d'étude.
- 2. Types de tumeurs et disponibilité des tissus : 2a. Sarcome d'Ewing confirmé histologiquement avec une fusion classique. - Patients atteints d'une maladie localement avancée ou métastatique, inopérable, récidivante ou réfractaire, qui ont reçu au moins 1 mais pas plus de 2 lignes de traitement systémique antérieures et qui sont candidats à des traitements à base d'irinotécan et de TMZ. Un traitement systémique antérieur dans un contexte adjuvant ou néoadjuvant (définitif) est autorisé. - Les patients présentant une progression documentée de la maladie dans les 6 mois suivant la fin de leur traitement adjuvant ou néoadjuvant sont considérés comme réfractaires primaires dans le cadre d'un traitement de première ligne. - Les patients doivent présenter une réarrangement EWSR1-FLI1 (ou EWSR1-ERG, EWSR1-FEV) documenté, qui doit être confirmé par un laboratoire de pathologie local ou par un laboratoire de référence. - La soumission d'échantillons tissulaires archivés est requise pour l'inscription. Pour les patients qui ne disposent pas d'échantillons tissulaires archivés, une nouvelle biopsie sera nécessaire.
- 2b : Adénocarcinome colorectal. o Patients atteints d'une maladie localement avancée ou métastatique, inopérable, qui ont reçu au moins 2, mais pas plus de 3 lignes de traitement systémique antérieures. o Un traitement antérieur par un protocole contenant de l'irinotécan est autorisé, mais pas en tant que ligne de traitement immédiatement antérieure (c'est-à-dire que les patients devaient avoir reçu un protocole de traitement sans irinotécan avant d'entrer dans l'étude). o La soumission d'échantillons tissulaires archivés est requise pour l'inscription. Pour les patients qui ne disposent pas d'échantillons tissulaires archivés, une nouvelle biopsie sera nécessaire.
- 3. Maladie mesurable, telle que définie par les critères RECIST version 1.1 ou RECIST modifiés. Remarque : les lésions tumorales situées dans une zone précédemment irradiée (ou traitée localement) seront considérées comme mesurables, à condition qu'il y ait eu une progression claire des lésions, confirmée par imagerie, depuis le moment de l'irradiation.
- 4. Fonction hépatique adéquate, définie comme suit : • Patients sans métastases hépatiques : a. AST et ALT dans la limite supérieure de la normale (LSN), gamma-glutamyl transférase (GGT) ≤ 1,5 × LSN et b. Bilirubine dans la LSN. • Patients avec métastases hépatiques : a. AST, ALT et GGT ≤ 2,5 × LSN, et b. Bilirubine ≤ 1,5 × LSN. • Exception : une bilirubine ≤ 2,5 × LSN est autorisée pour les patients présentant une augmentation connue de la bilirubine sérique due à un syndrome de Gilbert sous-jacent ou à une hyperbilirubinémie bénigne familiale non conjuguée. o Le syndrome de Gilbert étant associé à une mutation du gène de l'uridine diphosphate glucuronosyl transférase 1A1 (UGT1A1), tout patient atteint d'un sarcome d'Ewing et ayant des antécédents connus de ce syndrome doit faire l'objet d'un dépistage de la variante du gène UGT1A1. Si nécessaire, la dose d'irinotécan doit être ajustée.
- 5. Fonction rénale adéquate : •CLA créatinine estimée ≥ 30 ml/min dans la cohorte C3 de la partie 3 et ≥ 50 ml/min dans la cohorte C4 de la partie 3, calculée à l'aide de la formule de Schwartz (pour les patients ≤ 18 ans) ou de la formule de Cockcroft Gault (pour les patients > 18 ans).
- 6. Fonction hématologique adéquate : - Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 cellules/μL. - Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL. - Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL.
- 7. Tests de coagulation : - Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. - Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,7 sans anticoagulants. - Exception : un INR compris entre 2 et ≤ 3 est acceptable pour les patients sous anticoagulants.
- 8. Score ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 ou 1, ou score Karnofsky Performance Status ≥ 60, ou score Lansky Play-Performance Scale for Children ≥ 60 (pour les patients âgés de moins de 16 ans). Exception : l'inclusion de patients non fragiles, physiquement actifs, mais dont la mobilité est compromise en raison d'une chirurgie antérieure liée au cancer (par exemple, amputation d'un membre, hémipelvectomie) doit être discutée avec le contrôleur médical et/ou le directeur de l'étude.
Critères d'exclusion :
- 1. Tout traitement antérieur par des agonistes DR5 ou toute exposition à ceux-ci.
- 10. Maladie hépatique virale aiguë (y compris les virus de l'hépatite A, D ou E [VHA, VHD ou VHE], le cytomégalovirus [CMV] et le virus d'Epstein-Barr [VEB]) ou maladie hépatique toxique dans les 12 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
- 11. Tout signe ou antécédent d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) ou le VIH. - Remarque : si les résultats des tests de dépistage du VHB et du VHC datent de plus d'un mois ou ne figurent pas dans les antécédents médicaux, ils doivent être confirmés par les résultats des tests de référence obtenus lors du dépistage. Il n'est pas nécessaire de refaire les tests de dépistage du VIH.
- 12. • Cohorte C3, traitée par irinotécan et TMZ : a. Sensibilité connue à l'irinotécan ou au TMZ. b. Toute contre-indication au TMZ ou à l'irinotécan. • Cohorte C4, traitée par FOLFIRI : a. Sensibilité connue au FU, à la leucovorine ou à l'irinotécan. b. Toute contre-indication au FU, à la leucovorine ou à l'irinotécan.
- 13. Affection cardiaque cliniquement significative, notamment infarctus du myocarde, angine de poitrine non contrôlée, accident vasculaire cérébral ou autre maladie cardiaque aiguë non contrôlée < 3 mois avant l'inscription ; fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ou fraction de raccourcissement < 28 % (échocardiogramme non requis lors du dépistage) ; insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA) ; ou hypertension non contrôlée de stade > 1. Remarque : la classification NYHA ne s'applique pas aux patients adolescents. L'état cardiaque des patients adolescents doit être évalué conformément aux directives institutionnelles et/ou nationales.
- 14. Thrombose veineuse profonde aiguë, hémodynamiquement significative, ou embolie pulmonaire cliniquement significative non résolue ou stable depuis au moins 3 mois avant le début du traitement à l'étude.
- 15. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription à cette étude.
- 16. Infection bactérienne, fongique ou virale systémique cliniquement significative nécessitant un traitement anti-infectieux dans les deux semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
- 17. Femmes enceintes ou allaitantes ; patientes en âge de procréer et patients fertiles ayant des partenaires féminines en âge de procréer qui refusent d'utiliser les méthodes contraceptives acceptables présentées dans le critère d'inclusion n° 10.
- 18. Tout antécédent connu, documenté ou suspecté d'abus de substances illicites qui empêcherait le patient de participer, sauf si cela est cliniquement justifié (c'est-à-dire si cela n'interfère pas avec la participation à l'étude et/ou ne compromet pas les objectifs de l'étude) selon le jugement de l'investigateur et avec l'approbation du contrôleur médical ou du directeur de l'étude. • Exception : les opioïdes ou cannabinoïdes médicaux prescrits par un médecin et sans potentiel hépatotoxique sont autorisés pour la gestion de la douleur. Les cannabinoïdes sont autorisés pour les patients provenant d'États/pays qui ont légalisé leur utilisation. • Remarque : les patients ayant des antécédents actuels ou passés d'alcoolisme sont exclus, sauf s'ils sont admissibles selon les tests de la fonction hépatique et l'imagerie hépatique.
- 19. Toute autre maladie ou anomalie cliniquement significative dans les paramètres de laboratoire, y compris une maladie ou un état médical ou psychiatrique grave, qui, selon l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient ou l'intégrité de l'étude, interférer avec la participation du patient à l'étude ou compromettre les objectifs de l'étude. Remarque : les patients présentant les comorbidités suivantes sont exclus : a. Diabète sucré de type 2 cliniquement significatif et non contrôlé par des médicaments ; syndrome métabolique ou prédiabète ; résistance à l'insuline (avec A1c > 6 %). b. Hypothyroïdie cliniquement significative, non contrôlée par des médicaments. c. Hypertriglycéridémie et/ou hyperlipidémie cliniquement significatives, non contrôlées par des médicaments. d. Hypoxie avec saturation en oxygène < 92 %. e. Encéphalopathie de stade ≥ 1. f. Trouble gastro-intestinal récent ou persistant pouvant interférer avec l'absorption des médicaments administrés par voie orale (par exemple, gastrectomie).
- 2. Réception d'un traitement anticancéreux (y compris des agents expérimentaux) dans les 4 semaines ou dans les 5 demi-vies précédant la première dose du traitement à l'étude. - Exception : traitement hormonal et/ou traitement hormonal substitutif. - Remarque : les patients ayant reçu du pazopanib comme traitement immédiat préalable doivent avoir observé un délai de sevrage de 4 semaines et ne présenter aucun signe d'hépatotoxicité antérieure ou résiduelle. - Remarque : les patients ayant des antécédents ou des signes d'hépatotoxicité de grade ≥ 3 lors d'un traitement anticancéreux antérieur sont exclus.
- 20. Les patients qui reçoivent des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A et/ou des inhibiteurs de l'UGT1A1 dans les 14 jours précédant le jour 1 du cycle 1.
- 3. Allergie ou sensibilité à l'INBRX-109 ou allergies connues aux anticorps produits par les cellules ovariennes de hamster chinois (CHO), qui, de l'avis de l'investigateur, suggèrent un risque accru d'hypersensibilité indésirable à l'INBRX-109.
- 4. Réception d'une radiothérapie (à l'exception d'une radiothérapie palliative localisée, c'est-à-dire d'une semaine) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, et de traitements ciblant le foie dans les 12 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Les patients doivent s'être remis de toutes les toxicités liées à la radiothérapie et ne pas avoir besoin de corticostéroïdes. o Remarque : un délai d'attente d'une semaine est requis pour la radiothérapie palliative d'une maladie non liée au système nerveux central (SNC). o Remarque : les patients ayant déjà subi une radioembolisation avec des billes d'yttrium-90 sont exclus. o Remarque : les patients ayant déjà subi une radiothérapie impliquant le foie (dose totale calculée pour le foie ≥ 10 Gy) sont exclus.
- 5. A subi une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou de moelle osseuse au cours des 5 dernières années. - Exception : les patients ayant subi une greffe de cellules souches ou de moelle osseuse il y a plus de 5 ans sont éligibles à l'inscription, à condition qu'ils ne présentent aucun symptôme de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD).
- 6. Tumeurs malignes antérieures ou concomitantes. - Exception : patients présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'évolution naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec les évaluations de la sécurité ou de l'efficacité de l'INBRX-109. Ces cas doivent être examinés et discutés avec le responsable médical ou le directeur de l'étude en vue d'une éventuelle inclusion.
- 7. Hémopathies malignes (c'est-à-dire leucémie lymphoblastique aiguë [LLA], leucémie myéloïde aiguë [LMA], syndrome myélodysplasique [SMD], LLC, leucémie myéloïde chronique [LMC], lymphome non hodgkinien [LNH], lymphome hodgkinien et myélome multiple).
- 8. Tumeurs primitives actives symptomatiques du SNC, maladie leptoméningée et métastases du SNC. - Exception : les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC sont éligibles s'il n'y a aucun signe de progression de la maladie du SNC, tel que déterminé par imagerie radiographique dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. - Remarque : les patients présentant des métastases de la moelle épinière sont autorisés. - Remarque : les patients présentant une compression de la moelle épinière non traitée, non contrôlée et persistante sont exclus. - Remarque : les patients présentant des signes ou des antécédents de sclérose en plaques (SEP) ou d'autres troubles démyélinisants sont exclus.
- 9. Toute maladie hépatique chronique, y compris, mais sans s'y limiter, la cirrhose, la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) ou la stéatohépatite non alcoolique (NASH), les maladies hépatiques liées à l'alcool, l'hémochromatose, la maladie de Wilson, le déficit en alpha-1 antitrypsine, les hémangiomes hépatiques multiples (à l'exception des hémangiomes hépatiques fortuits sans importance clinique), troubles auto-immuns hépatiques ou biliaires (c'est-à-dire cholangite biliaire primitive, hépatite auto-immune), antécédents de thrombose veineuse portale ou hépatique et syndrome d'occlusion sinusoïdale. o Remarque : les patients présentant des signes d'imagerie de NAFLD, NASH, fibrose ou cirrhose, indépendamment des antécédents et des tests de la fonction hépatique (LFT) à l'inclusion, sont exclus de l'étude. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) hépatique ou l'élastographie par résonance magnétique (MRE) sont préférables. D'autres modalités d'imagerie, telles que la tomodensitométrie (TDM ; sans contraste), l'échographie, l'élastographie transitoire, sont acceptables pour exclure d'autres maladies hépatiques chroniques. o Exception : les patients âgés de moins de 45 ans présentant une NAFLD détectée par imagerie peuvent participer à l'étude si une fonction hépatique adéquate, telle que définie dans les critères d'inclusion, est confirmée. Les cas peu clairs doivent être examinés et discutés avec le contrôleur médical ou le directeur de l'étude en vue d'une éventuelle inclusion. o Remarque : les patients âgés de plus de 45 ans atteints de NAFLD sont exclus de l'étude. o Les patients âgés de plus de 65 ans et dont l'IMC est supérieur à 30 kg/m2 sont exclus de l'étude. Les patients âgés de ≥ 45 ans présentant un indice de stéatose hépatique (HSI) ≥ 36 et un indice de stéatose hépatique (FLI) ≥ 60 sont également exclus de l'étude. Si l'une des valeurs (HSI ou FLI) se situe dans la fourchette acceptable et que l'autre est supérieure au seuil, le patient peut néanmoins être éligible pour l'étude si la stéatose hépatique est exclue à l'imagerie. Ces cas doivent être examinés et discutés avec le contrôleur médical.
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