RMC-6291-101 Étude de phase 1b, multicentrique, ouverte, avec augmentation et extension de la dose, évaluant le RMC-6291 en association avec le RMC-6236 chez des participants atteints de tumeurs solides avancées présentant une mutation KRASG12C.
Date de révision : 24/12/2025
30 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 29/08/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Sujet âgé de ≥ 18 ans, capable et disposé à signer le formulaire de consentement éclairé (ICF) au moment de la signature.
- Histologie : Patients présentant des tumeurs solides avancées ou métastatiques, documentées par examen pathologique, avec mutation KRASG12C, qui (1) ont progressé ou ne tolèrent pas le traitement standard, ou (2) selon l'avis de l'investigateur, ne sont pas candidats au traitement standard ou ne sont pas susceptibles d'en tirer un bénéfice clinique significatif, ou (3) pour lesquels aucun traitement standard n'est disponible. a. Partie 1. Augmentation de la dose : tumeurs solides b. Partie 2. Extension de la dose : i. CPNPC, précédemment traité par un inhibiteur KRASG12C (OFF), y compris les patients présentant des métastases asymptomatiques non traitées du SNC < 2 cm ii. CPNPC, naïf aux inhibiteurs KRASG12C (OFF), y compris les patients présentant des métastases asymptomatiques non traitées du SNC < 2 cm iii. Tumeurs solides, naïves aux inhibiteurs KRASG12C (OFF) Statut KRASG12C : la mutation KRASG12C doit être documentée par un test cliniquement validé, basé sur le sang ou les tissus, réalisé dans un laboratoire certifié conformément à la réglementation locale dans les 5 ans suivant l'inscription à l'étude.
- Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1
- Le patient doit avoir une espérance de vie d'au moins 3 mois, selon l'avis de l'investigateur.
- Le score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) est compris entre 0 et 1 lors de la sélection et de l'inscription.
- Capable de prendre des médicaments par voie orale (PO)
- Fonctionnement adéquat des organes : a. Fonctionnement de la moelle osseuse i. Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 109/L sans utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques ii. Hémoglobine ≥ 9 g/dL ; le patient ne doit pas avoir reçu de transfusion de globules rouges (GR) dans les 28 jours précédant la sélection iii. Plaquettes ≥ 100 × 109/L ; le patient ne doit pas avoir reçu de transfusion de plaquettes dans les 14 jours précédant la sélection iv. Les critères hématologiques doivent être remplis sans utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 7 jours suivant la mesure de laboratoire de sélection pour les facteurs de croissance à action courte et dans les 14 jours suivant la sélection pour les facteurs de croissance à action longue (c'est-à-dire demi-vie d'élimination terminale [t½] > 48 heures [par exemple, pegfilgrastim]). b. Fonction hépatique : i. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN) (≤ 5 × LSN en cas de maladie hépatique métastatique) ii. Bilirubine ≤ 1,5 × LSN (< 2,0 × LSN pour les patients présentant un syndrome de Gilbert documenté) iii. Taux d'albumine ≥ 2,5 g/L c. Fonction rénale : i. Clairance rénale estimée à partir du débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 60 mL/min (à l'aide de la formule MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) ou d'un prélèvement d'urine sur 24 heures) d. Fonction de coagulation : i. Temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT)/temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,3 × ULN, ou dans la fourchette cible en cas de prise d'anticoagulants prophylactiques e. Fonction cardiovasculaire : i. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base ≥ 50 %
- Une patiente est admissible à participer si elle répond aux critères suivants : a. N'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP), OU b. Est une femme en âge de procréer (WOCBP) et utilise une méthode contraceptive hautement efficace (c'est-à-dire avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an), de préférence avec une faible dépendance à l'utilisateur, pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude, et accepte de ne pas faire don d'ovules (c'est-à-dire d'ovocytes) à des fins de reproduction pendant cette période. Reportez-vous à l'annexe 5 pour plus d'informations sur les méthodes contraceptives hautement efficaces. L'utilisation de contraceptifs doit être conforme à la réglementation locale concernant les méthodes contraceptives pour les personnes participant à l'étude clinique. c. Les patientes en âge de procréer doivent avoir subi un test de grossesse sanguin négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
- Un patient masculin est éligible à participer s'il accepte les conditions suivantes pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude : a. S'abstenir de donner son sperme (tout don de sperme doit être effectué avant le début de l'étude), ET, soit : b. S'abstenir de tout rapport sexuel dans le cadre de son mode de vie habituel et préféré (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent, OU c. Accepter d'utiliser un préservatif masculin ET être informé des avantages pour une partenaire non enceinte d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace, car un préservatif peut se rompre ou fuir.
Critères d'exclusion :
- Tumeur(s) primitive(s) du SNC
- A déjà été exposé à un inhibiteur (par exemple, une petite molécule, une colle moléculaire ou un dégradeur) qui se lie à l'état lié au guanosine-5'-triphosphate (GTP) des protéines KRAS, HRAS ou NRAS (par exemple, un inhibiteur RAS(ON)).
- Nécessite un traitement avec d'autres agents expérimentaux qui n'entrent pas dans les catégories ci-dessus moins de 21 jours avant le jour 1 du cycle 1 (à l'exception des vaccins contre la maladie à coronavirus 2019 [COVID-19]).
- Dans la partie 1, métastases cérébrales ou leptoméningées non traitées. Les métastases du SNC traitées sont autorisées si TOUTES les conditions suivantes sont remplies : a. Radiothérapie terminée au moins 2 semaines avant le C1D1 b. Asymptomatique et sous une dose stable de stéroïdes et/ou un traitement anticonvulsivant (le cas échéant) depuis au moins 14 jours avant le C1D1 c. Aucun signe de progression clinique ou radiographique lors d'un examen d'imagerie du SNC réalisé dans les 28 jours précédant le C1D1
- Nécessite un traitement par cyclosporine A systémique ou un dérivé
- Nécessite un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons ou antagonistes des récepteurs H2 (bloqueurs H2) dans les 3 jours suivant le C1D1 ou pendant la participation à l'étude. Des antiacides ou autres agents réducteurs d'acidité peuvent être utilisés.
- Nécessite la prise de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc dans les 7 jours précédant le jour 1 du jour 1 ou pendant la participation à l'étude.
- Nécessite la prise de médicaments qui sont de puissants inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP)3A4 ou qui ont un index thérapeutique étroit dans les 7 jours précédant le C1D1 ou pendant la participation à l'étude.
- Nécessite la prise de médicaments inhibiteurs de la glycoprotéine de perméabilité (P-gp) (par exemple, cyclosporine, tacrolimus) ou de substrats de la P-gp avec un index thérapeutique étroit dans les 7 jours précédant le C1D1 ou pendant la participation à l'étude.
- Femme enceinte ou allaitante
- Refus ou incapacité à se conformer au protocole
- modifier considérablement l'absorption du RMC-6291 ou du RMC-6236 (par exemple, nausées et vomissements incontrôlés, diarrhée, syndrome de malabsorption, maladie inflammatoire intestinale active, gastrectomie ou résection de l'intestin grêle) 11. Antécédents de perforation gastro-intestinale due à
- Les antécédents (< 5 ans) ou la présence simultanée d'une tumeur maligne sont exclus, sauf dans les cas suivants : a. Si la tumeur est considérée comme cliniquement insignifiante et ne nécessite aucun traitement anticancéreux systémique (par exemple, carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau ; carcinome in situ du col de l'utérus) ; b. Si la tumeur a été traitée dans un but curatif et présente un faible risque de récidive pendant la participation à l'essai ; c. Si une dérogation est accordée par le médecin chargé de la surveillance médicale pour le compte du promoteur.
- Troubles cardiovasculaires : a. Hypertension non contrôlée médicalement (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) sur la base d'une moyenne de 3 mesures b. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe ≥ 2, telle que définie par la New York Heart Association Syndrome coronarien aigu, angine instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le C1D1 d. Arythmie cardiaque nécessitant un traitement médicamenteux, à l'exception de la fibrillation auriculaire contrôlée par un traitement médicamenteux stable ou un stimulateur cardiaque pendant au moins 1 mois avant le début du traitement e. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc complet de branche gauche, bloc cardiaque du troisième degré ou bloc cardiaque du deuxième degré) f. Défibrillateur implanté g. Anomalies significatives de la conduction cardiaque : i. QTc > 470 ms (pour les femmes) ou > 450 ms (pour les hommes), en moyenne sur 3 ECG, à partir de la valeur QTcF dérivée de l'appareil ECG de la clinique de dépistage. ii. Toute anomalie cliniquement significative du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple, bloc cardiaque du deuxième degré, bloc cardiaque du troisième degré, bloc complet de branche gauche, intervalle PR > 250 ms iii. Tout risque accru d'allongement de l'intervalle QTc ou de survenue d'événements arythmiques tels qu'une insuffisance cardiaque, une hypokaliémie, une hypomagnésémie, un syndrome du QT long congénital, des antécédents familiaux de syndrome du QT long, une syncope ou une mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans chez des parents au premier degré. iv. Les patients présentant une hypokaliémie (< 3 mmol/L ou limite inférieure de la normale selon le laboratoire local) ou une hypomagnésémie (< 0,5 mmol/L ou limite inférieure de la normale selon le laboratoire local) doivent être rééquilibrés à la normale et recevoir un supplément de potassium ou de magnésium pendant le traitement à l'étude h. Cardiomyopathie actuelle ou antécédents au cours des 12 mois précédant le C1D1 prévu i. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base < 50 %
- Antécédents de pneumopathie interstitielle (PII) nécessitant un traitement par glucocorticoïdes, antécédents de pneumopathie non infectieuse nécessitant des glucocorticoïdes, ou toute PII ou pneumopathie active.
- Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le C1D1
- Infection virale active des voies respiratoires inférieures
- Infection active et non traitée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (nombre de lymphocytes T CD4+ ≤ 350 cellules/μL et présence d'infections opportunistes définissant le syndrome d'immunodéficience acquise [SIDA] au cours des 12 derniers mois) a. Le traitement antirétroviral est autorisé, mais ne doit pas entrer en conflit avec d'autres restrictions de l'étude (voir les critères d'exclusion 29 à 33) b. Le patient doit suivre un traitement établi depuis au moins 28 jours c. Le patient doit avoir une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL avant son inscription
- Hépatite B active/chronique (positive pour l'antigène de surface de l'hépatite B avec détection du virus de l'hépatite B) ou C (positive pour l'acide ribonucléique [ARN] de l'hépatite C)
- Antécédents de réactions allergiques graves à l'un des composants du traitement à l'étude
- Intervention chirurgicale majeure ≤ 28 jours ou intervention mineure non liée à l'étude ≤ 7 jours avant le jour C1D1 ; dans tous les cas, le patient doit être suffisamment rétabli et stable avant l'administration du traitement de l'étude.
- Antécédents de perforation gastro-intestinale due à une tumeur maligne
- Antécédents de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique
- Embolie pulmonaire symptomatique ou embolie pulmonaire non traitée par une dose stable d'anticoagulants
- Effets indésirables (EI) persistants résultant d'un traitement antérieur contre le cancer qui ne sont pas revenus au grade 1, à la normale ou à la valeur initiale, à l'exception des cas suivants : a. Alopécie b. Neuropathies de grade ≤ 2 c. Hypothyroïdie sous traitement substitutif thyroïdien à dose stable
- affection médicale concomitante cliniquement significative (y compris, mais sans s'y limiter, la toxicomanie, une maladie intercurrente non contrôlée telle qu'une infection active nécessitant un traitement systémique dans les 72 heures suivant le C1D1, ou une thrombose artérielle) qui, de l'avis de l'investigateur ou du médecin surveillant du promoteur, compromettrait la sécurité d'un patient, aurait une incidence sur sa survie prévue jusqu'à la fin de sa participation à l'étude et/ou aurait une incidence sur sa capacité à se conformer au protocole 16. Dans les cohortes
- Dans les cohortes où un traitement antérieur par KRAS est autorisé, exclusion si : a. Inhibiteurs KRASG12C (OFF) < 14 jours avant C1D1 b. Arrêt du traitement par un inhibiteur KRASG12C (OFF) antérieur en raison d'un EI de grade ≥ 3 lié au traitement ou en raison d'un EI cliniquement significatif de toute gravité (par exemple, pneumopathie inflammatoire, élévation des transaminases, allongement de l'intervalle QTc) qui, de l'avis de l'investigateur ou du médecin surveillant du promoteur, compromettrait la sécurité du patient.
- A reçu les traitements oncologiques suivants : a. Tout traitement systémique (par exemple, chimiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée ou produits biologiques) moins de 21 jours ou 5 demi-vies (la plus courte des deux durées) avant le jour 1 du cycle 1 (C1D1) b. Radiothérapie non thoracique moins de 14 jours avant le jour 1 du cycle 1 (C1D1) c. Radiothérapie thoracique dans les 2 mois précédant le jour 1 du cycle 1 (C1D1)
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Centre Hospitalier Universitaire De Nantes
44093 Nantes Cedex 1 France
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