Stratégie basée sur la maladie résiduelle minimale avec redirection des lymphocytes T après traitement par daratumumab, bortézomib, lénalidomide et dexaméthasone (D-VRd) dans le myélome multiple nouvellement diagnostiqué : essai de phase 2 (IFM 2022-01).
Date de révision : 05/11/2025
103 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 15/05/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- Les patients, hommes ou femmes, doivent être âgés d'au moins 18 ans au moment du consentement et avoir moins de 66 ans.
- Un patient masculin doit porter un préservatif (avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide) lorsqu'il se livre à toute activité permettant le passage de l'éjaculat à une autre personne pendant l'étude et pendant une période de 6 mois après la dernière dose des traitements à l'étude. Si la partenaire du patient masculin est une femme en âge de procréer, elle doit également pratiquer une méthode contraceptive hautement efficace (voir annexe 1). REMARQUE : si le patient masculin a subi une vasectomie, il doit tout de même porter un préservatif (avec ou sans mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide), mais sa partenaire féminine n'est pas tenue d'utiliser un moyen de contraception.
- Un consentement éclairé écrit volontaire doit être donné avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude qui ne fait pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le patient peut retirer son consentement à tout moment sans préjudice pour ses soins médicaux futurs.
- Être disposé et capable de respecter les restrictions liées au mode de vie spécifiées dans ce protocole.
- Affiliation au régime français de sécurité sociale ou bénéficiaire dudit régime.
- Un patient masculin doit accepter de ne pas donner de sperme à des fins de reproduction pendant l'étude et pendant une période de 6 mois après avoir reçu la dernière dose de l'étude. Les patients masculins doivent envisager la conservation de leur sperme avant le traitement de l'étude, car les traitements anticancéreux peuvent nuire à la fertilité.
- Myélome multiple documenté répondant aux critères CRAB et maladie mesurable telle que définie par : a. Présence de plasmocytes monoclonaux dans la moelle osseuse ≥ 10 % ou présence d'un plasmocytome confirmé par biopsie ET un ou plusieurs des événements suivants caractéristiques du myélome : i. Hypercalcémie : calcium sérique > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) supérieur à la LSN ou > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL) ii. Insuffisance rénale : clairance de la créatinine < 40 mL/min (calculée selon la formule de Cockcroft-Gault, voir annexe 6) ou créatinine sérique > 177 μmol/L (> 2 mg/dL) iii. Anémie : hémoglobine > 2 g/dL en dessous de la limite inférieure de la normale ou hémoglobine < 10 g/dL (la mesure de l'hémoglobine effectuée dans le cadre des soins standard dans les 42 jours précédant l'inscription est acceptable pour le dépistage des critères CRAB, mais doit être effectuée dans les 28 jours précédant l'inscription pour les autres critères d'éligibilité) iv. Lésions osseuses : une ou plusieurs lésions ostéolytiques sur la radiographie du squelette, le scanner ou le PET-CT (PET-CT = tomographie par émission de positons au 18F-fluorodésoxyglucose avec tomodensitométrie. Si la moelle osseuse contient moins de 10 % de plasmocytes clonaux, plusieurs lésions osseuses sont nécessaires pour distinguer un plasmocytome solitaire avec atteinte minimale de la moelle). v. Pourcentage de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse ≥ 60 % (la clonalité doit être établie en montrant une restriction des chaînes légères κ/λ par cytométrie en flux, immunohistochimie ou immunofluorescence. Le pourcentage de plasmocytes dans la moelle osseuse doit de préférence être estimé à partir d'un échantillon de biopsie par forage ; en cas de disparité entre l'aspiration et la biopsie par forage, la valeur la plus élevée doit être utilisée). vi. Rapport chaînes légères libres impliquées/non impliquées ≥ 100 (ces valeurs sont basées sur le test sérique Freelite [The Binding Site Group, Birmingham, Royaume-Uni]. Les chaînes légères libres impliquées doivent être ≥ 100 mg/L). vii. > 1 lésion focale à l'IRM (chaque lésion focale doit être d'au moins 5 mm). b. Maladie mesurable lors du dépistage, telle que définie par l'un des critères suivants : i. Taux sérique de protéine M ≥ 0,5 g/dL ; ou ii. Taux urinaire de protéine M ≥ 200 mg/24 heures ; ou iii. Ig FLC sérique ≥ 10 mg/dL et rapport Ig kappa lambda FLC sérique anormal. Source : Rajkumar 2014
- Patients nouvellement diagnostiqués éligibles à un traitement à haute dose et à une greffe autologue de cellules souches.
- Avoir un score de performance Karnofsky ≥ 50 % (score ECOG ≤ 2 ; annexe 5).
- Avoir des valeurs cliniques de laboratoire répondant aux critères suivants. Hématologie : hémoglobine ≥ 8 g/dL (≥ 5 mmol/L ; sans transfusion de globules rouges dans les 7 jours précédant le test de laboratoire ; l'utilisation d'érythropoïétine humaine recombinante est autorisée). Plaquettes : ≥ 75 × 109/L chez les patients chez lesquels < 50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes et ≥ 50 × 109/L chez les patients chez lesquels ≥ 50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes (sans transfusion ni agoniste des récepteurs de la thrombopoïétine dans les 7 jours précédant le test de laboratoire). ANC : ≥1,0×109/L (avant la première dose du traitement, l'administration d'un facteur de croissance est autorisée, mais doit être interrompue pendant 7 jours pour le G-CSF ou le GM CSF et pendant 14 jours pour le G CSF pégylé). Chimie : AST et ALT ≤ 2,5 × ULN. Bilirubine totale ≤ 2,0 × ULN, sauf chez les participants atteints de bilirubinémie congénitale, telle que le syndrome de Gilbert (dans ce cas, une bilirubine directe ≤ 1,5 × ULN est requise). DFG ≥ 30 ml/min selon le calcul de la formule de Cockroft-Gault (annexe 6) ou la clairance de la créatinine mesurée par un prélèvement d'urine sur 24 heures. Calcium sérique corrigé pour l'albumine ≤ 14 mg/dl (≤ 3,5 mmol/l) ou calcium ionisé libre ≤ 6,5 mg/dl (≤ 1,6 mmol/l ; voir annexe 7)
- Une patiente en âge de procréer doit présenter un test de grossesse sérique négatif dans les 10 à 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, puis un nouveau test de grossesse sérique ou urinaire dans les 24 heures suivant le début du traitement à l'étude, et doit accepter de se soumettre à d'autres tests de grossesse sériques ou urinaires pendant l'étude et pendant une période de 6 mois après la dernière dose des traitements à l'étude.
- Une patiente doit (tel que défini à l'annexe 1) : a. ne pas être en âge de procréer, ou b. être en âge de procréer et 1) utiliser simultanément deux méthodes contraceptives fiables, dont une méthode hautement efficace et une autre méthode efficace (voir annexe 1), à compter de 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée de l'étude, y compris pendant les interruptions de traitement, et pendant une période de 6 mois après la dernière dose des traitements à l'étude. Pour les patientes en âge de procréer, voir la section 6.8.3.3 pour plus de détails concernant l'utilisation concomitante de produits contenant des œstrogènes et de lénalidomide.
- Les patientes doivent accepter de ne pas donner d'ovules (ovocytes) ni de les congeler en vue d'une utilisation future, à des fins de procréation assistée pendant l'étude et pendant une période de 6 mois après la dernière dose des autres traitements de l'étude. Les patientes doivent envisager la conservation de leurs ovules avant le traitement de l'étude, car les traitements anticancéreux peuvent nuire à la fertilité.
Critères d'exclusion :
- Conditions médicales 1. Neuropathie périphérique ou douleur neuropathique de grade 2 ou supérieur, telle que définie par le NCI CTCAE version 5.0.
- 10. Présence des affections cardiaques suivantes : a. Insuffisance cardiaque congestive de stade III ou IV selon la New York Heart Association (annexe 10) b. Infarctus du myocarde ou pontage aorto-coronarien ≤ 6 mois avant l'inclusion c. Antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative ou de syncope inexpliquée, non considérée comme étant de nature vasovagale ou due à une déshydratation d. Arythmie cardiaque non contrôlée ou anomalies cliniquement significatives de l'ECG e. Antécédents de cardiomyopathie non ischémique sévère
- 11. Affection ou maladie médicale ou psychiatrique concomitante susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, constituerait un danger pour la participation à cette étude, telle que : a. Maladie pulmonaire infiltrative diffuse aiguë a. Preuve d'une infection virale, fongique ou bactérienne systémique active, nécessitant un traitement antimicrobien systémique b. Antécédents de maladie auto-immune, à l'exception du vitiligo, du diabète de type I et d'une thyroïdite auto-immune antérieure qui est actuellement euthyroïdienne d'après les symptômes cliniques et les tests de laboratoire. c. Troubles psychiatriques invalidants (par exemple, abus d'alcool ou de drogues), démence sévère ou altération de l'état mental. d. Tout autre problème susceptible de nuire à la capacité du patient à recevoir ou à tolérer le traitement prévu sur le site de recherche, à comprendre le consentement éclairé ou toute condition pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, la participation ne serait pas dans l'intérêt du patient (par exemple, compromettre son bien-être) ou qui pourrait empêcher, limiter ou perturber les évaluations spécifiées dans le protocole. e. Antécédents de non-respect des traitements médicaux recommandés
- 12. Contre-indications ou allergies potentiellement mortelles, hypersensibilité ou intolérance à l'un des médicaments à l'étude (daratumumab, bortézomib, lénalidomide, dexaméthasone, teclistamab ou talquetamab) ou à leurs excipients (voir les notices d'information et les résumés des caractéristiques du produit correspondants) ou à leurs analogues et aux médicaments concomitants requis dans le cadre de l'étude.
- 13. Incidence des maladies gastro-intestinales susceptibles de modifier considérablement l'absorption des médicaments administrés par voie orale.
- Traitement antérieur/concomitant 14. Traitement systémique antérieur ou actuel ou greffe de cellules souches pour toute dyscrasie plasmocytaire, à l'exception de l'utilisation en urgence d'une courte cure (équivalente à 40 mg/jour de dexaméthasone pendant 4 jours maximum) de corticostéroïdes avant le traitement.
- 15. A reçu un puissant inducteur du CYP3A4 dans les 5 demi-vies précédant la première dose du traitement à l'étude (Flockhart 2016 : http://medicine.iupui.edu/flockhart/).
- 16. Plasmaphérèse dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
- 17. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les deux semaines précédant le début de l'administration du traitement à l'étude, ou ne sera pas complètement rétabli après l'intervention chirurgicale, ou doit subir une intervention chirurgicale majeure pendant la période prévue pour le traitement dans le cadre de l'étude ou dans les deux semaines suivant l'administration de la dernière dose du traitement à l'étude. REMARQUE : les patients devant subir une intervention chirurgicale sous anesthésie locale peuvent participer. La cyphoplastie ou la vertébroplastie ne sont pas considérées comme des interventions chirurgicales majeures. En cas de doute quant à la nature majeure d'une intervention, l'investigateur doit consulter le représentant du promoteur concerné et résoudre tout problème avant d'inscrire un patient à l'étude.
- 18. A pris l'un des traitements interdits mentionnés à la section 6.8, Traitement concomitant, avant la première dose prévue de l'intervention à l'étude.
- 19. A reçu un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. Les vaccins non vivants ou réplicatifs autorisés pour une utilisation d'urgence (par exemple, COVID-19) sont autorisés.
- 2. MPOC avec un VEMS < 50 % de la valeur normale prévue. Il convient de noter qu'un test VEMS est requis pour les patients atteints ou suspectés d'être atteints de MPOC ou d'asthme, et que les patients doivent être exclus si leur VEMS est < 50 % de la valeur normale prévue.
- Évaluations diagnostiques 20. Infection par le VIH (positif, antécédents, traitement contre le VIH).
- 21. Infection par l'hépatite B (c'est-à-dire HBsAg ou ADN du VHB positif). Si le statut infectieux n'est pas clair, il est nécessaire de déterminer les niveaux viraux quantitatifs afin de déterminer le statut infectieux. Voir la section 8.4.4.1 pour les évaluations supplémentaires requises.
- 22. Infection active par l'hépatite C, mesurée par un test positif de dépistage de l'ARN du VHC. Les patients ayant des antécédents de positivité aux anticorps anti-VHC doivent subir un test de dépistage de l'ARN du VHC. Si un patient ayant des antécédents d'infection chronique par l'hépatite C (définie comme une positivité à la fois aux anticorps anti-VHC et à l'ARN du VHC) a suivi un traitement antiviral et présente un ARN du VHC indétectable 12 semaines après la fin du traitement, il est éligible pour l'étude.
- Autres exclusions 23. Patients incapables de terminer l'évaluation NGS de base lors du dépistage.
- 24. La patiente est enceinte, allaite ou prévoit de devenir enceinte pendant sa participation à cette étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude.
- 25. Le patient prévoit d'avoir un enfant pendant sa participation à cette étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude, selon la date la plus tardive.
- 26. Toute condition pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, la participation ne serait pas dans l'intérêt du patient (par exemple, compromettrait son bien-être) ou qui pourrait empêcher, limiter ou brouiller les évaluations spécifiées dans le protocole.
- 27. Personne sous tutelle, curatelle ou privée de liberté par décision judiciaire ou administrative.
- 3. Asthme modéré ou sévère persistant au cours des deux dernières années (voir l'annexe 8 [pour la gravité de l'asthme]), asthme non contrôlé de toute classification. Veuillez noter qu'un test FEV1 est requis pour les patients atteints ou suspectés d'asthme et que les patients doivent être exclus si leur FEV1 est inférieur à 50 % de la valeur normale prévue.
- 4. Atteinte du SNC ou signes cliniques d'atteinte méningée par un myélome multiple. En cas de suspicion, une IRM cérébrale complète et une cytologie lombaire négatives sont requises.
- 5. Leucémie plasmocytaire, macroglobulinémie de Waldenström, syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine M et modifications cutanées) ou amylose primaire à chaînes légères.
- 6. Tout syndrome myélodysplasique ou malignité des cellules B (autre que le myélome multiple) en cours.
- 7. Tout antécédent de malignité, autre que le myélome multiple, considéré comme présentant un risque élevé de récidive nécessitant un traitement systémique.
- 8. Tumeurs malignes actives (c'est-à-dire évolutives ou nécessitant un changement de traitement au cours des 24 derniers mois) autres que le myélome multiple. Les seules exceptions autorisées sont les tumeurs malignes traitées au cours des 24 derniers mois et considérées comme guéries : a. Cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire (Ta-PUNLMP solitaire ou de bas grade, < 3 cm, sans CIS). b. Cancers cutanés non mélaniques traités par thérapie curative ou mélanome localisé traité par résection chirurgicale curative seule c. Cancer du col de l'utérus non invasif d. Cancer de la prostate localisé (M0, N0) avec un score de Gleason ≤7a, traité uniquement localement (prostatectomie radicale/radiothérapie/traitement focal) e. Cancer du sein : carcinome lobulaire in situ ou carcinome canalaire in situ traité de manière adéquate, ou antécédents de cancer du sein localisé (le traitement antihormonal est autorisé) f. Autre tumeur maligne considérée comme guérie avec un risque minimal de récidive, après consultation du promoteur REMARQUE : en cas de question, consultez le promoteur avant d'inscrire un patient.
- 9. Accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou crise épileptique dans les 6 mois précédant la signature du formulaire ICF.
Lieux et contacts
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Contacts
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Centre Hospitalier Universitaire De Nantes
44093 Nantes Cedex 1 France
Centre Hospitalier Departemental Vendee
85925 La Roche Sur Yon Cedex 9 France
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