Étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, multicentrique, évaluant le mavorixafor chez des participants atteints de troubles neutropéniques chroniques auto-immuns primaires et idiopathiques congénitaux et acquis, qui souffrent d'infections récurrentes et/ou graves.
Date de révision : 18/02/2026
20 participants
Homme Femme
Tout âge
Date de début de recrutement : 17/08/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- Les participants doivent être âgés d'au moins 12 ans au moment de la signature du consentement éclairé/assentiment, conformément aux réglementations et directives locales.
- Les participants doivent être disposés à maintenir stables leurs doses/schémas thérapeutiques de G-CSF ou d'autres traitements de fond (sauf pour des raisons de sécurité) pendant toute la durée de l'étude.
- L'aspiration de moelle osseuse ± biopsie effectuée lors de la visite de dépistage (ou la documentation préalable d'une aspiration de moelle osseuse ± biopsie effectuée au cours des 9 mois précédents, soumise pour examen et jugée adéquate pour le type de NC par l'hématopathologiste chargé de l'examen centralisé) ne montre aucun signe de malignité hématologique ou de risque élevé de transformation selon l'hématopathologiste chargé de l'examen centralisé.
- Poids corporel ≥ 15 kg (inclus).
- L'utilisation de contraceptifs par les hommes et les femmes doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant à des études cliniques. Participants masculins : • Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception hautement efficace, comme indiqué à l'annexe 3 du présent protocole, pendant la période de traitement et pendant au moins 3 semaines après la dernière dose pour les participants qui mettent fin prématurément à l'étude ou jusqu'à la visite EOS pour les participants qui terminent la visite de la semaine 52/jour 365, et s'abstenir de donner son sperme pendant cette période. Participantes : • Une participante est éligible si elle n'est pas enceinte (voir annexe 3), ne nourrit pas au sein et remplit au moins l'une des conditions suivantes : N'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 3. OU Une femme en âge de procréer (WOCBP) qui accepte de suivre les recommandations en matière de contraception, telles que mentionnées à l'annexe 3, pendant la période de traitement et pendant au moins 3 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude pour les participantes qui mettent fin prématurément à l'étude ou jusqu'à la visite de fin d'étude pour les participantes qui terminent la visite de la semaine 52/jour 365.
- Le participant, le parent et/ou le représentant légal désigné est en mesure de signer le formulaire de consentement éclairé et/ou de donner son accord comme décrit à l'annexe 1, section 10.1.3, ce qui inclut le respect des exigences et restrictions énoncées dans le formulaire de consentement éclairé et dans le présent protocole.
- Diagnostic d'un trouble neutropénique chronique auto-immun primaire congénital ou acquis ≥ 6 mois avant la visite de sélection, NON attribuable à des médicaments, à des infections actives ou récentes ou à une tumeur maligne. • Neutropénie congénitale, y compris, mais sans s'y limiter, les classifications suivantes : a. Isolée avec une présentation permanente (non cyclique), par exemple ELANE, CSF3R, CXCR2, WAS b. Associée à des manifestations extra-hématologiques, par exemple syndrome de Barth, syndrome de Cohen, G6PC3, maladie de Kostmann c. Associée à des troubles métaboliques, par exemple glycogénose de type 1b (GSD1b) d. Syndrome de Shwachman-Diamond • Neutropénie primaire acquise a. Neutropénie idiopathique chronique b. Neutropénie auto-immune primaire D'autres troubles de la CN pouvant être éligibles à l'inscription peuvent être clarifiés et approuvés après discussion avec le responsable médical de l'étude.
- Avoir un ANC < 1000 cellules/µL lors du dépistage (valeur ANC unique issue de l'hématologie) et un ANC moyen confirmé (valeur moyenne de plusieurs mesures ANC sur 6 heures) lors de la visite initiale, sans signe clinique d'infection systémique. Remarque : en cas d'infection systémique lors de la visite de sélection qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait avoir un effet sur l'ANC, la visite initiale peut être reportée ou répétée, selon ce que l'investigateur juge approprié, afin de confirmer un ANC minimal < 1000 cellules/μL. Les mesures répétées doivent être justifiées par des raisons de croire que la mesure changerait et doivent être limitées à 3 fois pour un même type d'événement.
- Antécédents d'infections récurrentes et/ou graves au cours des 12 mois précédant la visite de dépistage (c'est-à-dire souffrant de séquelles de CN), définis par au moins 2 infections au cours des 12 derniers mois répondant aux critères suivants : • Infection nécessitant l'utilisation d'antibiotiques (intraveineux [IV]/oraux) ; OU • Infection nécessitant une visite dans un établissement de santé (y compris, mais sans s'y limiter, une visite aux urgences, dans un centre de soins d'urgence, chez un médecin généraliste ou une hospitalisation) ; ET pour tous les participants potentiels : • Infections considérées par l'investigateur comme étant susceptibles d'être liées au trouble de la NC du participant potentiel. Remarque : bien que les ulcères buccaux (c'est-à-dire les aphtes, les ulcères aphteux) soient des séquelles du CN, ils ne sont pas considérés comme des infections de novo aux fins de l'éligibilité. Si la présence d'ulcères buccaux et/ou d'une mucite buccale est considérée comme exacerbée par ou résultant d'une infection, par exemple d'étiologie fongique, alors ils peuvent être considérés comme une infection. Les lésions buccales ou génitales récurrentes dues au virus de l'herpès simplex (HSV) ou au papillomavirus humain (HPV) ne sont PAS classées comme des infections dans le cadre de cette étude. Si ces lésions présentent des signes d'étiologie bactérienne ou fongique secondaire, elles peuvent être considérées comme des infections. La gingivite n'est PAS considérée comme une infection. La parodontite peut être considérée comme une infection.
- Les participants sous G-CSF ou autre traitement de fond actif doivent avoir reçu ces traitements au cours des 12 derniers mois tout en continuant à souffrir d'infections, être sous une dose et un schéma posologique stables depuis ≥ 4 semaines avant la visite de sélection, et rester sous cette dose et ce schéma posologique tout au long de l'étude (Remarque : pour les participants recevant un traitement chronique par G-CSF, des modifications de la posologie peuvent être envisagées pour des raisons de sécurité [par exemple, si le nombre de cellules ANC est supérieur à 10 000 cellules/µL pendant ≥ 4 semaines ; voir la section 6.1.2]).
Critères d'exclusion :
- Le participant est incapable et dans l'impossibilité de se conformer aux exigences spécifiques du protocole.
- Une condition médicale ou personnelle susceptible de compromettre la sécurité du participant, d'empêcher celui-ci de mener à bien l'étude clinique ou, de l'avis de l'investigateur ou du contrôleur médical, de nuire aux objectifs de l'étude.
- Participants en attente d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) en raison de variants somatiques dans des gènes associés à un risque élevé de prolifération clonale.
- Tumeur maligne active ou antécédents (≤ 5 ans avant l'inclusion dans l'étude) de tumeur maligne solide ou hématologique.
- Exception : cancer basocellulaire ou spinocellulaire de la peau traité de manière adéquate, cancer localisé de la prostate, carcinome in situ du col de l'utérus, carcinome canalaire ou lobulaire in situ du sein, ou cancer du côlon de stade 1 et de bas grade après traitement chirurgical. Les participants présentant une tumeur solide antérieure ou concomitante dont l'évolution naturelle ou le traitement n'est pas susceptible, de l'avis du contrôleur médical, d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du traitement expérimental peuvent être éligibles.
- Résultats des tests de laboratoire répondant à au moins un des critères suivants lors de la visite de sélection : • Hémoglobine < 9,0 g/dL • Plaquettes < 30 000/μL • Taux de filtration glomérulaire estimé < 30 mL/min/1,73 m2, tel qu'estimé par l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (âge ≥ 18 ans) ou l'équation de Schwartz (âge 12-17 ans). • Aspartate transaminase sérique > 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) • Alanine transaminase sérique > 2,5 × LSN • Bilirubine totale > 1,5 × LSN (sauf en cas de syndrome de Gilbert, auquel cas la bilirubine totale est ≥ 3,0 × LSN et la bilirubine directe > 1,5 × LSN)
- Intervalle QT corrigé prolongé > 450 ms selon la formule de Fridericia lors de la visite de sélection.
- Le participant prend actuellement ou a pris un médicament expérimental moins de 30 jours avant la visite de sélection, ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue.
- La participante est enceinte ou allaite.
- Incapable et/ou refusant d'avaler des gélules.
- Hypersensibilité systémique connue à la substance médicamenteuse mavorixafor, à ses ingrédients inactifs ou au placebo.
- Les produits contenant du pamplemousse, qui sont des inhibiteurs variables du CYP3A4, sont interdits à partir du jour où la première dose du médicament à l'étude est administrée et pendant toute la durée de l'étude.
- Diagnostic ou suspicion de syndrome du QT long congénital ou antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (CS) (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes). Tout antécédent d'arythmie sera discuté avec le médecin surveillant avant l'entrée du participant dans l'étude.
- Recevoir ou exiger tout médicament ou traitement interdit (voir section 6.6.2.3).
- A reçu plus d'une dose de mavorixafor dans le passé.
- A reçu un antagoniste du CXCR4 (autre que le mavorixafor) au cours des 6 derniers mois.
- Les participants prenant du G-CSF pégylé, sauf s'ils ont reçu un diagnostic de neutropénie congénitale confirmé lors de la visite de sélection.
- Sauf indication contraire de l'investigateur après examen, les médicaments dont le métabolisme fait l'objet d'une exception publiée les médicaments qui (a) dépendent fortement du CYP2D6 pour leur clairance sont interdits pendant une période commençant 14 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, avant l'administration du médicament à l'étude et pendant l'étude et (b) qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4 sont interdits pendant une période commençant 7 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, avant l'administration du médicament à l'étude et pendant l'étude (voir annexe 5).
- Les glucocorticoïdes systémiques (> 5 mg d'équivalent prednisone par jour) sont interdits pendant une période commençant 14 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, avant l'administration du médicament à l'étude et pendant l'étude.
- Diagnostic de neutropénie secondaire, notamment due à : a. Hypersplénisme b. Infection c. Malignité d. Maladie auto-immune, par exemple lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire intestinale, maladie du greffon contre l'hôte, maladie thyroïdienne e. carence nutritionnelle, par exemple en vitamine B12, acide folique, cuivre, malnutrition calorique f. cause médicamenteuse, par exemple chimiothérapie, clozapine, antirétroviraux, antibiotiques, anticorps monoclonaux.
- Anticorps positifs contre le virus de l'hépatite C (VHC) confirmés par un test réflexe de réaction en chaîne par polymérase de l'acide ribonucléique du VHC.
- Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) positifs. Si le participant est HBsAg négatif, HBcAb positif et anticorps de surface de l'hépatite B positif lors du test réflexe, il sera considéré comme éligible.
- Diagnostic de l'une des affections suivantes : • Anémie aplasique • Syndrome WHIM • Certaines CN, y compris, mais sans s'y limiter, les classifications suivantes, sont exclues : a. Isolées avec une présentation cyclique, par exemple ELANE b. Associées à un dérèglement immunitaire, par exemple CVID, ALPS, lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale, syndrome de Chédiak-Higashi, syndrome de déficit en GATA2 c. Associées à une insuffisance médullaire, par exemple anémie de Fanconi, anémie de Diamond-Blackfan • Neutropénie associée à un phénotype Duffy nul (anciennement connue sous le nom de neutropénie ethnique bénigne). Toutefois, un participant présentant une variante pathogène autosomique dominante dans un gène associé à la CN sur fond Duffy nul peut être éligible pour inclusion.
- Antécédents d'infection par le VIH et affection caractéristique du syndrome d'immunodéficience acquise autre qu'un taux de CD4+ inférieur à 200 cellules/µL. Les participants séropositifs peuvent être inclus si la charge virale, telle que déterminée par des tests couramment utilisés, est indétectable depuis au moins 6 mois avant la visite de sélection ; si le participant suit un traitement antirétroviral (TAR) efficace, le régime doit être stable depuis plus de 4 semaines avant la visite de sélection.
- Infection active connue au COVID-19 ou test positif dans le cadre des directives cliniques et gouvernementales locales acceptées pour une période de contagion. Remarque : les participants ayant déjà été exposés au COVID-19 sont autorisés à s'inscrire s'ils ont obtenu un résultat négatif au test et se conforment aux directives locales.
- Intervention chirurgicale majeure (définie comme toute procédure invasive impliquant la pénétration ou l'exposition d'une cavité corporelle) ≤ 6 semaines avant la visite initiale nécessitant une anesthésie générale ou qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du participant.
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