Étude interventionnelle, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée par placebo, à dose flexible et adaptative, évaluant l'efficacité du KL1333 chez des patients adultes atteints d'une maladie mitochondriale primaire.
Date de révision : 06/02/2026
32 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 29/04/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- Âgé de 18 ans ou plus
- Les patients qui prennent des vitamines ou des compléments alimentaires destinés à traiter les maladies mitochondriales, notamment la coenzyme Q10 (CoQ10), la niacine/nicotinamide (vitamine B3) et la L-arginine, doivent avoir suivi un traitement à dose stable pendant 3 mois avant la randomisation et avoir l'intention de maintenir cette dose stable pendant toute la durée de l'étude.
- Disposition à suspendre le traitement par l'idébénone pendant l'étude.
- La patiente n'est pas enceinte et au moins l'une des conditions suivantes s'applique : a) Elle n'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP). b) Les WOCBP doivent accepter de ne pas essayer de tomber enceintes et d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace à partir du moment du consentement éclairé et pendant au moins 36 jours (~5 demi-vies de KL1333 plus 30 jours) après l'administration de la dernière dose de l'IMP.
- Les patients masculins ayant une ou plusieurs partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un préservatif masculin en plus d'une contraception hautement efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 96 jours après la dernière dose d'IMP administrée. L'obligation d'utiliser un préservatif masculin s'applique également aux patients masculins dont la partenaire est enceinte ou allaite.
- Les patientes doivent accepter de ne pas allaiter à partir du dépistage et pendant toute la durée de l'étude, ainsi que pendant les 36 jours suivant l'administration de la dernière dose du médicament expérimental.
- Les patientes doivent accepter de ne pas faire de don d'ovules pendant toute la durée de l'étude et pendant 36 jours après la dernière dose de médicament expérimental, et les patients doivent accepter de ne pas faire de don de sperme pendant toute la durée de l'étude et pendant 96 jours après la dernière dose de médicament expérimental.
- Diagnostic confirmé de PMD causé par une mutation génétique pathogène connue ou une délétion du génome mitochondrial (catégorie 6 de l'ICIMD) selon les critères ACMG/AMP, avec manifestations multisystémiques, notamment : a) troubles du spectre MELAS-MIDD associés à m.3243A>G, b) troubles du spectre KSS-CPEO associés à une délétion unique à grande échelle de l'ADNmt, c) autres maladies multisystémiques liées à l'ADNmt (y compris la MERRF).
- Présence d'une fatigue mitochondriale chronique : - Antécédents de fatigue mitochondriale pendant au moins 3 mois avant la visite de sélection ET présence d'un niveau de fatigue au moins modéré, évalué par le score brut PROMIS® Fatigue PMD Short form ≥ 27 lors de la sélection et au début de l'étude.
- Présence d'une myopathie mitochondriale définie comme suit : myopathie (faiblesse musculaire proximale), NMDAS Section III Évaluation clinique, score ≥ 1 à la rubrique 5, qui stipule : « réduction minimale de la flexion de la hanche et/ou de l'abduction de l'épaule uniquement (par exemple, MRC 4+/5) ». Pour l'inclusion, seule la flexion de la hanche doit être prise en compte, mais pas l'abduction de l'épaule ET/OU Tolérance à l'effort : NMDAS Section I, score ≥ 1 à la question 9, qui stipule : « illimitée sur terrain plat – symptomatique dans les pentes ou les escaliers ».
- Les patients doivent être capables d'effectuer au moins 2 répétitions et la capacité maximale ne doit pas dépasser 17 répétitions chez les hommes ou 16 répétitions chez les femmes lors d'un test STS de 30 secondes lors du dépistage.
- Cliniquement stable, à l'exception des symptômes associés au diagnostic de maladie mitochondriale, lors du dépistage et à l'inclusion, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, l'ECG à 12 dérivations, les mesures des signes vitaux et les évaluations cliniques en laboratoire lors du dépistage, tel qu'évalué par l'investigateur.
- Le patient est disposé et apte à se présenter aux rendez-vous prévus dans le cadre de l'étude dans les délais impartis.
- Volonté et capacité à remplir des PRO électroniques (ePRO).
- Volonté de maintenir un régime alimentaire stable pendant les périodes de sélection et d'étude.
Critères d'exclusion :
- Maladie mitochondriale primaire avec phénotypes neurodégénératifs prédominants, tels que, sans s'y limiter, le syndrome de Leigh, la neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON) et le syndrome de neuropathie-ataxie-rétinite pigmentaire (NARP).
- Utilisation d'idébénone dans les 14 jours précédant la première dose.
- Les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire, immunologique, oncologique, hépatique ou rénale instable ou grave, ou d'une autre maladie médicalement significative autre que la PMD, ou prenant des médicaments qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient interférer avec les évaluations de la sécurité, de la tolérance ou de l'efficacité, ou interférer avec la conduite ou l'interprétation de l'étude.
- Selon l'investigateur, le patient est peu susceptible de se conformer au protocole, par exemple en raison d'une déficience cognitive, ou n'est pas apte pour une raison quelconque.
- Le patient a un membre de sa famille immédiate (défini comme un membre de la famille résidant à la même adresse) qui participe à l'étude.
- Les patientes dont le test de grossesse est positif lors du dépistage ou au début de l'étude.
- Un patient ne peut pas participer s'il a reçu un médicament expérimental 30 jours ou 5 demi-vies avant la visite de sélection (la période la plus longue étant retenue), ou s'il prévoit d'utiliser un médicament expérimental (autre que celui utilisé dans le cadre de l'étude) pendant l'étude.
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ou au placebo.
- Maladie mitochondriale primaire, mutations de l'ADN nucléaire ou mutations provoquant une déstabilisation de l'ADNmt. Variantes génétiques de l'ADNmt de signification incertaine, probablement pathogènes, ou mutations pathogènes avec des degrés d'hétéroplasmie inférieurs à ceux pouvant être considérés comme causant définitivement une PMD.
- Fatigue générale ou faiblesse musculaire due à des causes autres que la maladie mitochondriale, selon l'avis de l'investigateur.
- Maladie cardiovasculaire importante (par exemple, arythmie soutenue ou symptomatique ; dilatation des cavités cardiaques ou fonction réduite ; bloc auriculo-ventriculaire de type Mobitz II ou supérieur) OU ECG anormal cliniquement significatif, tel que déterminé par l'investigateur. Tout QTcF > 450 ms chez les patients de sexe masculin et > 470 ms chez les patientes de sexe féminin est un critère d'exclusion. En cas de QTcF excluant, l'ECG peut être répété deux fois et la moyenne des 3 intervalles QTcF doit être utilisée pour déterminer l'éligibilité au QTcF.
- Antécédents récents de maladie instable, manifestations neurologiques insuffisamment contrôlées ou non rétablies après des épisodes de type accident vasculaire cérébral, y compris, mais sans s'y limiter : a) épisodes de type accident vasculaire cérébral au cours des 6 derniers mois ; b) plus d'une crise par mois au cours des 6 derniers mois ; c) hospitalisation pour état de mal épileptique au cours des 6 derniers mois ; d) plus de 4 jours d'épisodes migraineux par mois au cours des 6 derniers mois.
- Antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin, d'érosions gastriques, d'ulcère gastro-duodénal ou d'épisodes hémorragiques gastro-intestinaux. Reflux gastro-œsophagien diagnostiqué par endoscopie ou radiographie objective, et cliniquement symptomatique à tout moment au cours des 6 derniers mois.
- Le patient présente une ou plusieurs valeurs cliniques hors de la plage de référence, d'après les échantillons de sang et d'urine prélevés lors de la visite de sélection, qui constituent un risque potentiel pour sa sécurité, ou le patient présente, lors de la visite de sélection : − un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) calculé à l'aide de l'équation de créatinine CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) < 30 ml/min/1,73 m2 ; − une valeur de bilirubine totale sérique > 1,5 fois la limite supérieure de la plage de référence, sauf si l'élévation est liée au syndrome de Gilbert et que l'investigateur peut exclure toute dysfonction hépatique sous-jacente sur la base d'autres tests, que le patient a un score de Child-Pugh ≤ 6 et après avoir discuté du cas avec le contrôleur médical ; − une valeur sérique d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) > 2 fois la limite supérieure de la plage de référence. Des valeurs comprises entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la plage de référence peuvent être autorisées si elles sont associées à une élévation de la créatine kinase, à condition que l'investigateur puisse exclure tout dysfonctionnement hépatique sous-jacent sur la base d'autres tests, que le patient ait un score de Child-Pugh ≤ 6 et après avoir discuté du cas avec le contrôleur médical.
- Selon l'investigateur, le patient présente une ataxie sévère, une neuropathie, des problèmes d'équilibre ou toute autre affection médicale susceptible d'interférer avec l'évaluation du test STS des années 30.
- Apnée du sommeil non traitée ou insuffisamment traitée, selon l'avis du chercheur.
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Les Hopitaux Universitaires De Strasbourg
67098 Strasbourg Cedex 2 France
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