REGOMUNE : Étude de phase I/II sur le régorafénib associé à l'avélumab dans le traitement des tumeurs solides
Date de révision : 23/11/2025
> 500 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 18/11/2024
Date de fin de recrutement : 18/03/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- Phase I - Histologie : - Partie relative à l'augmentation de la dose : cancer colorectal, GIST, carcinome œsophagien ou gastrique ou cancers hépatobiliaires confirmés histologiquement comme n'étant pas MSI-H ou déficients en MMR.
- Fonctions hématologiques, rénales, métaboliques et hépatiques adéquates : a. Hémoglobine ≥ 9 g/dl (les patients peuvent avoir reçu une transfusion de globules rouges [GR] préalable, si cela est cliniquement indiqué) ; nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 x 109/l et nombre de plaquettes ≥ 100 x 109/l. b. Phosphatase alcaline (AP), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (ASP) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (≤ 5 en cas d'atteinte squelettique étendue et/ou de métastases hépatiques pour l'AP et ≤ 5 x LSN en cas de métastases hépatiques pour l'AST et l'ALT). c. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN. d. Albumine ≥ 25 g/l. e. Clairance de la créatinine calculée (CrCl) ≥ 30 ml/min (selon la formule de Cockroft et Gault). f. Créatine phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN g. INR ou PT ≤ 1,5 x LSN h. aPTT ≤ 1,5 x LSN. i. Lipase ≤ 1,5 x LSN j. Critères spécifiques à la cohorte : les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire doivent avoir une fonction hépatocellulaire correcte, c'est-à-dire Child-Pugh A. k. Cohorte Q : testostérone sérique < 50 ng/dL.
- Aucune maladie maligne antérieure ou concomitante diagnostiquée ou traitée au cours des trois dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus, d'un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau ou d'un carcinome in situ des cellules transitionnelles de la vessie, traités de manière adéquate.
- Au moins quatre semaines ou cinq demi-vies, selon la période la plus courte, depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique et/ou radiothérapie.
- Rétablissement à un grade ≤ 1 de tout événement indésirable (EI) dérivé d'un traitement antérieur, à l'exception de l'alopécie de tout grade et de la neuropathie périphérique non douloureuse de grade ≤ 2 (selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE, version 5.0)).
- Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
- Les femmes et les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant toute la durée du traitement et pendant sept mois (210 jours) chez les femmes en âge de procréer ou quatre mois (120 jours) chez les hommes sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer après l'arrêt du traitement. Les méthodes contraceptives acceptables sont décrites à la section 7.4.1.
- Consentements éclairés écrits, signés et datés, obtenus volontairement avant toute procédure spécifique de l'étude,
- Patients bénéficiant d'une sécurité sociale conforme à la législation française.
- Progression documentée de la maladie (selon les critères RECIST v1.1) avant l'entrée dans l'étude. - Pour les patients des cohortes E (STS) et I (tumeurs solides – TLS+) : cette progression sera confirmée par un examen centralisé sur la base de deux scanners ou IRM réalisés à moins de 6 mois au cours des 12 mois précédant l'inclusion. - Pour les patients de la cohorte F (RR-DTC) : cette progression sera confirmée par un examen centralisé sur la base de deux scanners ou IRM réalisés moins de 12 mois avant l'inclusion.
- Annulé (MSA6)
- Essais de phase II : confirmés histologiquement : cancer colorectal non MSI-H ou sans déficit MMR (cohorte A). cancer colorectal non MSI-H ou sans déficit MMR avec signature immunitaire (cohorte A'), c'est-à-dire faible niveau d'infiltration des macrophages associés à la tumeur, tel que déterminé par l'examen central. Sauf si le faible niveau d'infiltration des macrophages associés à la tumeur a déjà été confirmé par la plateforme biopathologique de l'Institut Bergonié, le faible niveau d'infiltration des macrophages associés à la tumeur doit être confirmé par un examen centralisé basé sur un échantillon de tissu tumoral FFPE (fixé au formol et inclus en paraffine) (archivé ou nouvellement obtenu par biopsie à des fins de recherche). Il convient de noter que le niveau d'infiltration des macrophages associés à la tumeur peut être déterminé par une analyse centrale s'il n'est pas disponible auparavant. ou GIST (cohorte B) : comme recommandé par l'INCa, les patients doivent avoir un diagnostic confirmé histologiquement par un examen central, sauf s'il a déjà été confirmé par le réseau RRePS. ou carcinome œsophagien ou gastrique (cohorte C) ou cancers hépatobiliaires (cohorte D) ou sarcome des tissus mous (STS) (cohorte E) : comme recommandé par l'INCa, les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé par un examen centralisé, sauf s'il a déjà été confirmé par le réseau RRePS ou cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif (RR-DTC) (cohorte F) ou tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (GEP-NET) de grade 2 et 3 (cohorte G), ou cancer du poumon non à petites cellules (cohorte H), ou tumeurs solides, y compris les sarcomes des tissus mous avec signature immunitaire (cohorte I), c'est-à-dire présence de structures lymphoïdes tertiaires matures (TLS). Sauf si la présence de TLS a déjà été confirmée par la plateforme biopathologique de l'Institut Bergonié, la présence de TLS doit être confirmée par un examen centralisé basé sur un échantillon de tissu tumoral FFPE (fixé au formol et inclus en paraffine) (archivé ou nouvellement obtenu par biopsie à des fins de recherche). Il convient de noter que la présence de TLS peut être déterminée par une analyse centrale si elle n'est pas disponible auparavant. ou cancer urothélial (cohorte J) ou cancer associé au HPV (cohorte K) avec confirmation moléculaire du statut p16 positif. ou cancer du sein triple négatif (cohorte L) ou tumeurs solides à TMB élevé (cohorte M) avec statut TMB élevé déjà connu ou tumeurs solides à MSI élevé (cohorte N) avec statut MSI élevé déjà connu ou carcinome rénal non à cellules claires (cohorte O) ou mésothéliome pleural malin (cohorte P) ou cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (cohorte Q) avec signature immunitaire, c'est-à-dire présence de structures lymphoïdes tertiaires matures (TLS). La détermination du statut TLS peut être effectuée de manière centralisée par la plateforme biopathologique de l'Institut Bergonié ou sur chaque site d'investigation par un pathologiste spécialement formé par un représentant de la plateforme biopathologique de l'Institut Bergonié. ou cancer neuroendocrinien de la prostate (cohorte R) défini par la présence d'au moins 50 % du sous-type neuroendocrinien dans la tumeur ou la présence de 2 des 3 altérations génomiques suivantes : perte de PTEN, mutation RB1, mutation TP53 détectée par NGS sur des échantillons de tissus et/ou de sang.
- Pour les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (cohorte H) : - Sujets présentant un diagnostic histologique ou cytologique confirmé de CPNPC non squameux. - Progression de la maladie documentée par imagerie radiographique, pendant ou après un maximum de 2 lignes de traitement systémique pour une maladie localement/régionalement avancée récurrente, de stade IIIb/stade IV ou métastatique. Deux composantes du traitement doivent avoir été reçues dans le cadre du même traitement ou de traitements distincts : Au maximum 1 ligne de chimiothérapie à base de platine dans le cadre d'un traitement métastatique, et Au maximum 1 ligne de traitement à base d'anticorps monoclonal PD(L)1, et Les patients doivent avoir reçu au moins 4 mois de traitement par anticorps monoclonal PD(L1). o Aucune mutation tumorale positive pour EGFR, ALK, ROS1 o Les sujets présentant des altérations moléculaires BRAF connues doivent avoir présenté une progression de la maladie après avoir reçu le traitement SoC disponible localement pour l'altération moléculaire.
- Pour les patients atteints d'un cancer urothélial (cohorte J) : - Un maximum d'une ligne de traitement contenant un anticorps monoclonal PD(L)1, et - Les patients doivent avoir reçu au moins 4 mois de traitement par anticorps monoclonal PD(L1).
- Pour les cancers associés au HPV (cohorte K), les tumeurs solides à TMB élevé (cohorte M), les tumeurs solides à MSI élevé (cohorte N) et les carcinomes rénaux non à cellules claires (cohorte O) : - Au maximum 1 ligne de traitement contenant un anticorps monoclonal PD(L)1, et - Les patients doivent avoir reçu au moins 4 mois de PD(L1) s'ils ont bénéficié de ce traitement.
- Pour le mésothéliome pleural malin (cohorte P) : - Au maximum 1 ligne de traitement contenant un anticorps monoclonal PD(L)1/CTLA-4, et - Les patients doivent avoir reçu au moins 4 mois de traitement par anticorps monoclonal PD(L1)/CTLA-4 s'ils ont reçu ce traitement.
- Pour les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (cohorte L) : - Au maximum 1 ligne de traitement contenant un anticorps monoclonal PD(L)1, et - Les patientes doivent avoir reçu au moins 4 mois de traitement par anticorps monoclonal PD(L1). Sauf si le CPS est inférieur à 10, une ligne antérieure d'anticorps monoclonal PD(L)1 n'est pas obligatoire.
- Pour les patients atteints d'un cancer à TMB élevé (cohorte M) : - Un TMB élevé est défini comme un score TMB > 16 mutations/mégabase sur un échantillon de tissu ou de sang.
- Pour la cohorte Q : - maladie progressive documentée à l'inclusion, soit une progression du PSA définie par au moins deux valeurs de PSA supérieures à 2,0 ng/mL avec un intervalle d'au moins une semaine entre les mesures, soit une progression de la maladie osseuse telle que définie par les critères PCWG3, soit une progression de la maladie des tissus mous telle que définie par les critères RECIST 1.1. - Exposition préalable à au moins un nouveau traitement hormonal (par exemple, abiratérone/enzalutamide/apalutamide/darolutamide). Les patients peuvent avoir reçu des traitements à base de radionucléides ou à base de taxanes.
- Pour la cohorte R : exposition antérieure à une chimiothérapie à base de platine (CT) ou à une nouvelle hormonothérapie (par exemple, abiratérone/enzalutamide/apalutamide/darolutamide). - Si une CT à base de platine a été administrée pour une maladie localisée, la rechute et/ou la progression doivent être survenues dans les 12 mois suivant la dernière administration de CT pour permettre l'inclusion dans l'étude REGOMUNE. Sinon, la CT à base de platine doit être réintroduite avant une éventuelle inclusion dans l'étude REGOMUNE. - Si une CT à base de platine a été administrée pour une maladie avancée/métastatique, le patient peut être inscrit sans délai à l'étude REGOMUNE.
- Maladie avancée non résécable / métastatique. Pour la cohorte Q, maladie métastatique.
- Les patients pour lesquels il n'existe aucun autre traitement établi connu pour apporter un bénéfice clinique,
- Âge ≥ 18 ans,
- ECOG, indice de performance ≤ 1,
- Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1,
- Espérance de vie > 3 mois,
- À l'exception des cohortes F (RR-DTC), ≥ 1 ligne(s) précédente(s) de traitement systémique,
Critères d'exclusion :
- Traitement antérieur par l'avélumab ou le régorafénib,
- A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou suit un traitement systémique aux stéroïdes ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
- Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumopathie inflammatoire), de pneumopathie inflammatoire d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisante ou de signes de pneumopathie inflammatoire active lors du scanner thoracique de dépistage ou de maladie pulmonaire interstitielle avec signes et symptômes persistants au moment de l'inclusion. Les antécédents de pneumopathie inflammatoire dans le champ d'irradiation (fibrose) sont autorisés.
- A connu une hépatite B ou une hépatite C, active et/ou traitée par une thérapie antivirale.
- A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH1/2) ou de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
- L'analyse d'urine ponctuelle ne doit pas révéler une concentration de protéines supérieure ou égale à 1+, sinon le patient devra subir une nouvelle analyse d'urine. Si la nouvelle analyse d'urine révèle une concentration de protéines supérieure ou égale à 1+, un prélèvement d'urine sur 24 heures sera nécessaire et devra révéler une excrétion totale de protéines inférieure à 1 000 mg/24 heures.
- Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude. Remarque : si un patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit s'être suffisamment remis de la toxicité et/ou des complications liées à l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.
- Plaie qui ne guérit pas, ulcère qui ne guérit pas ou fracture osseuse qui ne guérit pas nécessitant un traitement orthopédique.
- Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique, quelle que soit sa gravité.
- Toute hémorragie ou saignement ≥ grade 3 selon la classification CTCAE dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
- Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris des accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude (à l'exception des thromboses veineuses liées à un cathéter traitées de manière adéquate et survenues plus d'un mois avant le début du traitement à l'étude).
- Pour les cohortes A à G et A' : a déjà reçu un traitement par un anticorps anti-PD-1, anti-PDL1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) (y compris l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle).
- Infection persistante > Grade 2 selon la classification NCI CTCAE v5.0.
- Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 140 mmHg ou pression artérielle diastolique > 90 mmHg) malgré un traitement médical optimal.
- Antécédents de myocardite ou d'insuffisance cardiaque congestive ≥ classe 2 selon la New York Heart Association (NHYA).
- Angine instable (symptômes d'angine au repos), angine nouvellement apparue (apparue au cours des 3 derniers mois).
- Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du traitement à l'étude.
- Arythmies cardiaques incontrôlées.
- Les patientes enceintes ou qui allaitent.
- Personnes privées de liberté ou placées sous tutelle légale.
- Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches.
- Abus connu d'alcool ou de drogues.
- Preuve de métastases progressives ou symptomatiques ou nouvellement diagnostiquées du système nerveux central (SNC) ou leptoméningées. Les participants ayant déjà été traités pour des métastases cérébrales peuvent participer à condition que leur état soit stable (aucun signe de progression constaté par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude et retour à la normale de tous les symptômes neurologiques), qu'ils ne présentent aucun signe de nouvelles métastases cérébrales ou d'aggravation des métastases existantes confirmé par une nouvelle imagerie, et qu'ils n'aient pas eu besoin de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement à l'étude.
- La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'Avelumab et pendant la durée de l'essai est interdite, sauf pour l'administration de vaccins inactivés.
- Les patients souffrant d'une affection qui altère leur capacité à avaler et à garder les comprimés.
- Autres affections médicales graves, aiguës ou chroniques, notamment colite immunitaire, maladie inflammatoire de l'intestin, pneumopathie immunitaire, fibrose pulmonaire ou troubles psychiatriques, y compris des idées ou comportements suicidaires récents (au cours de l'année écoulée) ou actifs ; ou anomalies biologiques susceptibles d'augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement à l'étude, ou susceptibles d'interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapte à participer à cette étude.
- Patient sous traitement anti-vitamine K.
- Fistule intra-abdominale suspectée ou avérée.
- Pour la cohorte H (CPNPC) : - Avoir reçu plus de deux lignes de traitement antérieures pour le CPNPC, y compris les sujets présentant des altérations moléculaires BRAF, - Les sujets présentant des altérations moléculaires EGFR/ALK/ROS1 connues sont exclus de la participation à cette étude.
- Hommes ou femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une méthode contraceptive efficace telle que décrite précédemment.
- Participation à une étude impliquant une intervention médicale ou thérapeutique au cours des 30 derniers jours.
- Inscription préalable à la présente étude.
- Patient incapable de suivre et de se conformer aux procédures de l'étude pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques.
- Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des composants de sa formulation.
- Maladie auto-immune active susceptible de s'aggraver lors de l'administration d'un agent immunostimulant : a. Les sujets atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'hypothyroïdie ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles. b. Les sujets nécessitant un traitement hormonal substitutif par corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de substitution hormonale et à des doses ≤ 10 mg ou 10 mg équivalent prednisone par jour. c. L'administration de stéroïdes par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intraoculaire ou par inhalation) est acceptable.
Lieux et contacts
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Centre Hospitalier Regional Et Universitaire De Brest
29200 Brest France
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