Étude ouverte de phase 2a à doses multiples évaluant la sécurité, la tolérance et la pharmacodynamique de l'imdusiran (AB-729) en association avec une administration intermittente de durvalumab, un anticorps monoclonal anti-PD-L1, chez des sujets atteints d'une infection chronique par le VHB.
Date de révision : 13/08/2024
3 participants
Homme Femme
Entre 18 ans et 64 ans
Critères :
Critères d'inclusion :
- Le sujet doit être âgé de 18 ans (ou tout autre âge légal approprié) à 65 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé.
- Capable de donner son consentement éclairé signé, capable de comprendre et de respecter les exigences du protocole, les instructions et les restrictions liées au protocole, et susceptible de mener à bien l'étude comme prévu.
- IMC ≥ 18 kg/m² et ≤ 38 kg/m²
- Homme ou femme a. Sujets masculins : un sujet masculin est admissible à participer s'il n'a pas de partenaire féminine enceinte ou qui a l'intention de tomber enceinte pendant l'étude. Un sujet masculin doit accepter d'utiliser un moyen de contraception tel que décrit à l'annexe 3 à partir de 4 semaines avant le jour 1, pendant la période de traitement et tout au long de la période de suivi. Si un sujet masculin interrompt l'étude prématurément, il doit continuer à suivre les recommandations en matière de contraception pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner son sperme pendant cette période. Les sujets masculins doivent également être informés des avantages pour leurs partenaires féminines (qui sont des femmes en âge de procréer [WOCBP]) d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace, comme indiqué dans l'annexe 3. b. Sujets féminins : Une participante est éligible si elle n'est pas enceinte, ne allaite pas et remplit au moins l'une des conditions suivantes : i. Elle n'est pas une WOCBP telle que définie dans l'annexe 3 OU ii. Une WOCBP qui accepte de suivre les recommandations contraceptives de l'annexe 3 à partir de 4 semaines avant le jour 1, pendant la période de traitement et la période de suivi. Si une participante interrompt l'étude prématurément, elle doit continuer à suivre les recommandations contraceptives pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
- Infection chronique documentée par le VHB : a. HBsAg, ADN du VHB ou HBeAg positifs au moins 6 mois avant la visite de sélection (des documents historiques doivent être fournis) et anticorps anti-noyau de l'hépatite B (HBcAb) sériques négatifs lors de la visite de sélection.
- Les sujets peuvent être HBeAg positifs ou HBeAg négatifs.
- HBsAg ≤ 1 000 UI/mL lors du dépistage.
- Les sujets doivent présenter l'ADN du VHB.
- Une échographie hépatique ne révélant aucune anomalie cliniquement significative doit être réalisée dans les 6 mois précédant le jour 1.
- Tous les sujets doivent avoir subi une évaluation de la fibrose démontrant un statut non cirrhotique lors du dépistage. Les sujets non cirrhotiques sont définis comme suit : a. Biopsie hépatique démontrant un score de fibrose Metavir de F0-2 (ou équivalent) dans les 12 mois précédant le jour 1 (les résultats de la biopsie hépatique remplacent les résultats du Fibroscan®) ; OU b. Résultat du Fibroscan® ≤ 8,5 kPa dans les 6 mois précédant le jour 1.
Critères d'exclusion :
- Co-infection connue avec l'un des agents suivants : a. VIH, b. VHC, c. Virus de l'hépatite D (VHD)
- Rapport international normalisé (INR) > LSN de la plage de référence du laboratoire.
- L'un des critères hématologiques suivants (les facteurs de croissance ne peuvent pas être utilisés pour remplir les critères d'admission à l'étude) : a. Neutrophiles < 1 500/mm3 (personnes d'origine africaine : < 1 200/mm3) ; OU b. Plaquettes < 110 000/mm3.
- Clairance estimée de la créatinine < 60 ml/min, calculée à l'aide de la formule CKD-EPI (2021). La formule est disponible à l'adresse https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator/. L'âge, le sexe et la créatinine doivent être renseignés. Le champ « cystatine » doit rester vide.
- Diabète sucré de type 2 mal contrôlé avec un taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) dans le sang total ≥ 8 %.
- Valeurs anormales de la thyréostimuline (TSH) ou de la thyroxine libre (T4) hors des plages de référence du laboratoire.
- Valeurs anormales de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) et/ou du cortisol hors des plages de référence du laboratoire.
- Alpha-fœtoprotéine (AFP) > 10 ng/mL.
- Résultat positif ou indéterminé à plusieurs reprises au test QuantiFERON (les tests indéterminés doivent être confirmés par un nouveau test QuantiFERON) chez les sujets sans antécédents de tuberculose active ou latente traitée de manière adéquate.
- Diagnostic clinique d'abus d'alcool, de stupéfiants ou de cocaïne ≤ 12 mois avant la visite de dépistage, à l'exception des sujets suivis dans le cadre d'un programme d'entretien par substitution aux opiacés.
- Traitement antérieur par un produit expérimental à base d'interférence ARN (y compris l'imdusiran) ou d'oligonucléotide antisens dirigé contre le VHB. Tout autre traitement expérimental antérieur contre le VHB doit être approuvé par le responsable médical du promoteur.
- Toute affection médicale ou psychiatrique préexistante connue susceptible d'interférer avec la capacité du sujet à donner son consentement éclairé ou à participer à la conduite de l'étude, ou susceptible de fausser les résultats de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter : a. Antécédents de toute affection médicale cliniquement significative associée à une maladie hépatique chronique susceptible d'affecter la capacité à répondre au traitement contre le VHB. b. Maladie à médiation immunologique. c. Immunosuppression significative due, entre autres, à une transplantation d'organe, à des états d'immunodéficience tels que l'hypogammaglobulinémie variable commune ou à la prise de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'étude ou ≤ 6 mois avant la première dose du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter : azathioprine, méthotrexate, cyclosporine, rituximab, autres chimiothérapies, produits biologiques et/ou prednisone ou stéroïde équivalent (> 10 mg/jour pendant > 2 semaines). d. Antécédents de maladie thyroïdienne (hyperthyroïdie ou hypothyroïdie). e. f. Infection chronique ou grave connue ou exposition récente significative à des infections telles que la tuberculose ou une mycose endémique ou des infections latentes non traitées (c'est-à-dire une tuberculose latente). g. Antécédents ou présence actuelle d'une maladie pulmonaire interstitielle ou d'une pneumopathie inflammatoire. h. Antécédents de COVID long ou d'infection grave au COVID-19 nécessitant une admission en soins intensifs et/ou une ventilation invasive. i. Antécédents ou présence actuelle d'anomalies/dysfonctionnements cardiaques cliniquement significatifs tels qu'une insuffisance cardiaque congestive, un infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant la visite de sélection, une hypertension pulmonaire, une cardiopathie congénitale complexe, une arythmie significative et/ou une ischémie cardiaque active. j. Hypertension artérielle non contrôlée actuelle ou antécédents médicaux de crise hypertensive. k. Antécédents de cirrhose à tout moment, ou signes de maladie hépatique décompensée, y compris, mais sans s'y limiter, des antécédents ou la présence d'ascite clinique, de varices œsophagiennes hémorragiques, de syndrome hépatorénal, de transplantation hépatique et/ou d'encéphalopathie hépatique. l. Échographie hépatique ou autre imagerie avec des résultats suggérant un carcinome hépatocellulaire à tout moment. m. État médical cliniquement instable ≤ 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. n. Troubles psychiatriques, y compris, mais sans s'y limiter, les idées suicidaires ou homicides et/ou les tentatives.
- Réception d'immunoglobulines ou d'autres produits sanguins dans les 3 mois précédant le dépistage ou à tout moment pendant la participation à l'étude.
- Réception de tout vaccin (vaccin vivant atténué ou inactivé) dans les 30 jours précédant la visite de sélection 1 ou pendant la période de traitement (jusqu'à au moins 6 semaines après la dernière dose de durvalumab).
- Participation à toute étude sur un médicament, un vaccin ou un dispositif expérimental dans les 3 mois précédant l'administration du traitement à l'étude, ou dans les 90 jours pour une étude sur une thérapie biologique, ou à tout moment pendant la participation à l'étude.
- Traitement prolongé par des produits biologiques dans les 3 mois précédant l'administration du traitement à l'étude ou à tout moment pendant la participation à l'étude.
- Preuve d'une tumeur maligne active ou suspectée, ou antécédents de tumeur maligne ≤ 3 ans avant la visite de dépistage (à l'exception des carcinomes in situ et des carcinomes basocellulaires de la peau traités de manière adéquate). Les sujets faisant l'objet d'une évaluation pour une tumeur maligne ne sont pas éligibles.
- Antécédents ou utilisation actuelle d'un traitement par ICI ou de radiothérapie.
- Antécédents de réactions anaphylactiques ou allergiques graves susceptibles d'être exacerbées par l'un des composants de l'imdusiran ou du durvalumab.
- Accès veineux insuffisant empêchant le prélèvement sanguin périphérique nécessaire à cette étude.
- Intervalle QTcF > 450 ms pour les hommes ou > 470 ms pour les femmes.
- ALT > 2 × LSN de la plage de référence du laboratoire.
- Bilirubine directe ou totale > 1,5 × LSN de la plage de référence du laboratoire.
Lieux et contacts
Informations pratiques pour participer à cet essai.
Sites des essais
Adresse
Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
38043 Grenoble Cedex 9 France
Comment postuler ?
Pour participer à cet essai clinique, veuillez contacter la personne responsable de l'étude. Vous trouverez ses coordonnées dans la section "Lieux et contacts", puis "Contacts".