Étude de phase 1, augmentation de la dose et élargissement de la cohorte évaluant le NX-5948, un dégradeur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), chez des adultes atteints de malignités à cellules B récidivantes/réfractaires.
Date de révision : 12/06/2025
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 10/06/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- - Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans et être mentalement aptes.
- - Les patients de la phase 1a (augmentation de la dose) doivent présenter l'une des malignités à cellules B R/R suivantes, confirmées par examen histologique : CLL R/R, SLL, DLBCL des sous-groupes suivants : DLBCL non spécifié (NOS), type à cellules B du centre germinatif, type à cellules B activées (y compris le lymphome indolent transformé [par exemple, grade 3b/FL transformé] et le DLBCL transformé par Richter, lymphome à cellules B de haut grade (HGBL) avec réarrangements MYC et BCL-2 et/ou BCL-6, lymphomes à cellules B de haut grade NOS), (remarque : les autres sous-groupes de DLBCL ou LBCL de la classification 2016 de l'OMS des malignités lymphoïdes sont exclus), FL (grade 1-3a ; éligibilité au traitement systémique selon les critères du Groupe d'Étude des Lymphomes Folliculaires [GELF]), MCL, MZL (les sous-types éligibles comprennent EMZL, MALT, NMZL et SMZL), WM, PCNSL.
- - Les patients de la phase 1a doivent répondre aux critères suivants : a. Pour les indications autres que le PCNSL, avoir reçu au moins deux lignes de traitement antérieures et ne disposer d'aucun autre traitement connu pour apporter un bénéfice clinique. b. Pour le PCNSL, avoir reçu au moins une ligne de traitement antérieure.
- 5. Les patients de la phase 1b (extension de la sécurité et extension de la cohorte) doivent présenter l'une des malignités à cellules B suivantes, documentées par examen histologique, répondre aux critères de traitement systémique et avoir reçu les traitements antérieurs et/ou présenter les caractéristiques moléculaires décrites pour leur cohorte assignée : Cohortes CLL Cohorte 1 et phase 1b partie 2 : • CLL ou SLL avec exposition préalable à la fois à un BTKi et à un BCL-2i (sauf si l'investigateur estime que le patient n'est pas éligible pour un BCL-2i au moment de son inscription à l'étude). Cohorte 2 : • Patients atteints de LLC ou de SLL qui répondent aux critères d'éligibilité pour la cohorte 1 et la phase 1b partie 2 (décrits ci-dessus) et qui présentent une mutation de BTK autre que C481S (par exemple, T474 ou L528) documentée dans les 6 mois précédant leur inclusion dans l'étude. Cohorte 3 : • Patients atteints de LLC ou de SLL après un traitement par un BTKi non covalent et n'ayant jamais reçu de BCL-2i. Cohorte 4 : • Patients atteints de LLC ou de SLL présentant une mutation TP53 ou une délétion 17p documentée après un traitement initial incluant un BTKi et n'ayant jamais reçu de BCL-2i. Cohorte 5 : • CLL ou SLL après au moins une ligne de traitement incluant un BTKi et naïve en BCL-2i. (Remarque : pour les cohortes 3 à 5, si les patients répondent à plusieurs critères de cohorte, se reporter à la section 4.1.4 pour le schéma décisionnel).
- 5.c Les patients de la phase 1b (extension de la sécurité et extension de la cohorte) doivent présenter l'une des malignités à cellules B suivantes, documentées par histologie, répondre aux critères de traitement systémique et avoir reçu les traitements antérieurs et/ou présenter les caractéristiques moléculaires décrites pour la cohorte qui leur a été attribuée : Cohortes NHL/WM : Cohorte 6 (MCL) : • LMC non blastoïde avec exposition préalable à un BTKi et à un régime de chimio-immunothérapie à base d'anticorps monoclonal (mAb) anti-CD20. Cohorte 7 (MZL) : • MZL (EMZL, MALT, NMZL, SMZL) avec exposition préalable à un régime de chimio-immunothérapie à base d'anticorps monoclonal anti-CD20 et à une ligne de traitement supplémentaire. Cohorte 8 (WM 3L+) : • WM ayant déjà été exposé à un BTKi et à une ligne de traitement supplémentaire. Cohorte 9 (WM 2L) : • WM après un traitement initial par un BTKi. Cohorte 10 (DLBCL) : • DLBCL des sous-groupes suivants ayant déjà été exposés à une anthracycline (sauf s'ils ont été préalablement jugés inéligibles), à un traitement de chimio-immunothérapie à base d'anticorps monoclonal anti-CD20 et à une ligne de traitement supplémentaire : o Lymphome indolent transformé (par exemple, grade 3b/FL transformé) o DLBCL transformé par Richter (Remarque : les autres sous-groupes de DLBCL ou LBCL de la classification 2016 de l'OMS des malignités lymphoïdes [Swerdlow 2016] sont exclus). Cohorte 11 (LF) : • LF (grade 1-3a ; éligibilité au traitement systémique selon les critères GELF ; section 15.8) avec exposition préalable à un traitement par chimiothérapie et immunothérapie à base d'anticorps monoclonal anti-CD20 et à une ligne de traitement supplémentaire. Cohorte 12 (LPCNS/LSCNS) : • PCNSL après au moins une ligne de traitement antérieure incluant un BTKi (2L+) ou après deux lignes de traitement antérieures ou plus (3L+). • SCNSL répondant aux critères pour toute indication décrite (à l'exception de la LLC/SLL) avec atteinte secondaire du SNC par la maladie. (Remarque : les patients atteints de LLC/SLL avec atteinte du SNC seront inclus dans la cohorte 17) Cohorte 13 (PCSNL) : • PCNSL après un traitement initial et sans exposition préalable à un BTKi (2L). Cohorte 14 (1L WM) : • Patients atteints d'une WM naïve de traitement jugée inapte à la chimio-immunothérapie par l'investigateur au moment de l'entrée dans l'étude. • Sont intolérants au traitement SoC, ou • Ont refusé le traitement SoC, ou • Se sont vu proposer le traitement SoC et l'IMP, mais ont refusé le traitement SoC au profit de l'IMP (conformément aux exigences de consentement), ou • Le médecin traitant du patient considère que l'absence de traitement SoC n'est pas préjudiciable pour le patient.
- 5.b Les patients de la phase 1b (extension de la sécurité et extension de la cohorte) doivent présenter l'une des malignités à cellules B suivantes, documentées par examen histologique, répondre aux critères de traitement systémique et avoir reçu des traitements antérieurs et/ou présenter les caractéristiques moléculaires décrites pour leur cohorte assignée : Cohortes CLL : Cohorte 15 : • CLL ou SLL de première ligne (1L)+ nécessitant un traitement sans exposition préalable à un BTKi o Au minimum 6 (33 %) et au maximum 10 (50 %) patients naïfs de traitement peuvent être inclus dans cette cohorte. o Tous les autres patients de cette cohorte : deuxième ligne (2L)+ avec exposition préalable à un traitement non BTKi, y compris BCL-2i. • Sont intolérants au traitement standard (SoC), ou • Ont refusé le traitement SoC, ou • Se sont vu proposer un traitement SoC et un médicament expérimental (IMP), mais ont refusé le traitement SoC au profit de l'IMP (conformément aux exigences de consentement), ou • Le médecin traitant du patient considère que l'absence de traitement SoC n'est pas préjudiciable pour le patient. Cohorte 16 : • LLC ou SLL R/R exposée au BTKi nécessitant un traitement, avec wAIHA secondaire • Les patients doivent : o reçu au moins une ligne de traitement pour la LLC/SLL et au moins une ligne de traitement pour la wAIHA (Remarque : dans le cas où une modalité thérapeutique était destinée à traiter à la fois la LLC/SLL nécessitant un traitement selon l'International Workshop on CLL (iwCLL) et la wAIHA nécessitant un traitement, elle peut être utilisée pour répondre aux deux exigences de traitement) o une anémie avec un taux d'hémoglobine ≤ 10 g/dL o wAIHA active nécessitant un traitement, démontrée par des preuves biologiques d'hémolyse à médiation immunitaire définie comme suit : Test direct à l'antiglobuline (DAT) positif Haptoglobine inférieure à la limite inférieure de la normale (LLN) Au moins l'un des éléments suivants : • Lactate déshydrogénase supérieure à la limite supérieure de la normale (ULN) • Augmentation de la bilirubine indirecte • Réticulocytose appropriée au degré d'anémie o AIHA non contrôlée définie comme l'un des éléments suivants : Rechute après un traitement antérieur par corticostéroïdes (avec ou sans rituximab), BTKi ou splénectomie Résistance aux stéroïdes mise en évidence par l'absence de réponse hématologique dans les 3 semaines suivant l'administration d'au moins 1 mg/kg de prednisone ou de prednisolone Dépendance aux stéroïdes (dose ≤ 20 mg/jour de prednisone ou de prednisolone) et doses stables pendant ≥ 2 semaines o Remarque : les patients présentant plusieurs cytopénies auto-immunes concomitantes (par exemple, syndrome d'Evans) ne sont pas éligibles pour participer à la cohorte 16 Cohorte 17 : • CLL ou SLL R/R exposée au BTKi nécessitant un traitement en raison de l'un des éléments suivants : o Progression synchrone de la CLL/SLL systémique et progression ou apparition d'une atteinte du SNC OU o Progression de la maladie systémique en présence d'une atteinte mesurable et continue du SNC OU o Apparition ou aggravation d'une atteinte du SNC en présence d'une maladie systémique stable ou présentant des signes de réponse clinique au traitement
- 6. Les patients doivent présenter une maladie mesurable selon les critères de réponse spécifiques à la tumeur maligne. a. Les patients atteints d'un LNH doivent présenter au moins une lésion métaboliquement active définie comme ayant un score FDG (fluorodésoxyglucose) élevé (score 5PS de 4 ou 5) évaluée par tomographie par émission de positons (TEP)-tomodensitométrie (TDM) ou au moins 1 lésion cible > 1,5 cm pour les ganglions lymphatiques ou > 1,0 cm pour les lésions extranodales dans leur diamètre le plus long, évaluée par TDM. b. Pour les patients atteints de MW, la paraprotéine monoclonal immunoglobuline M (IgM) sérique doit être > 0,5 g/dL. c. Les patients atteints de SCNSL (cohorte 12) doivent présenter une maladie mesurable selon les critères de l'International PCNSL Collaboration Group, comme en témoigne au moins l'un des éléments suivants : maladie du SNC visible à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), détectable dans le LCR ou à l'examen ophtalmologique. La présence ou l'absence d'une maladie systémique doit être évaluée et documentée lors du dépistage, mais la maladie systémique n'est pas requise pour l'inscription. 7. Indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (0 à 2 pour les patients atteints de PCNSL et de SCNSL). 8. Espérance de vie prévue d'au moins 12 semaines à compter de la date du dépistage. 9. Fonctionnement adéquat des organes et de la moelle osseuse comme suit : • Hémoglobine > 90 g/dL (ou > 70 g/dL si l'anémie est due à une atteinte de la moelle osseuse ou à une AIHA selon l'évaluation de l'investigateur) ; un intervalle minimum de 5 jours sans transfusion est requis. • Numération absolue des neutrophiles > 1,0 × 109/L, sauf si la neutropénie est due à une atteinte de la moelle osseuse selon l'évaluation de l'investigateur, auquel cas il n'y a pas d'exigence minimale en matière de NCA. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) est autorisé en cas d'atteinte médullaire par la maladie. • Numération plaquettaire : o Plaquettes > 50 × 109/L (ou > 30 × 109/L si la thrombocytopénie est due à une atteinte médullaire ou splénique). o Pour les patients atteints de PCNSL ou de SCNSL : plaquettes > 50 × 109/L, quelle que soit l'étiologie. • Pour tous les patients, un intervalle minimum de 14 jours sans transfusion est requis avant la première dose. • Coagulation (rapport international normalisé [INR] et temps de thromboplastine partielle [TTP] ou temps de thromboplastine partielle activée [TTPa]) ≤ 1,5 × LSN ; les patients subissant une ponction lombaire doivent avoir un TTP ou un TTPa < LSN. • Amylase et lipase sériques ≤ 1,5 × LSN. • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN pour le syndrome de Gilbert), sauf pour les patients présentant une hyperbilirubinémie indirecte et des signes d'hémolyse (haptoglobine inférieure à la LSN) qui peuvent être inclus en l'absence de signes cliniques ou biologiques de dysfonctionnement hépatique. • Débit de filtration glomérulaire (DFG) calculé > 45 ml/min/1,73 m2. • Intervalle QT corrigé, formule de Fredericia (QTcF) < 450 msec (moyenne de trois électrocardiogrammes [ECG]) ; pour les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque ou présentant un bloc de branche, QTcF < 475 msec. • Saturation en oxygène (SpO2) > 92 % dans l'air ambiant.
- 10. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace (taux d'échec < 1 % par an) pendant toute la durée de l'étude, depuis le dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les WOCBP doivent accepter de ne pas faire don d'ovules (ovocytes) pendant cette même période. 11. Les patients masculins dont la partenaire est une WOCBP doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace et une contraception barrière pendant toute la durée de l'étude, depuis le dépistage jusqu'à 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les hommes doivent accepter de ne pas faire de don de sperme pendant la même période. 12. Les patients doivent être disposés et capables de respecter les interdictions et restrictions spécifiées dans ce protocole.
Critères d'exclusion :
- 1- Leucémie prolymphocytaire connue ou suspectée ou transformation de Richter en lymphome de Hodgkin à tout moment avant l'inscription.
- 2. Traitement antérieur pour l'indication à l'étude à des fins anticancéreuses, comprenant : a. Une radiothérapie dans les deux semaines précédant le début prévu du traitement par le médicament à l'étude (à l'exception d'une radiothérapie palliative limitée). b. Une chimiothérapie systémique antérieure dans les deux semaines précédant le début prévu du traitement par le médicament à l'étude. c. Traitement antérieur par anticorps monoclonal dans les 4 semaines précédant le début prévu du traitement à l'étude, sauf pour les patients participant à la cohorte 16 (CLL avec wAIHA secondaire) pour lesquels une période de sevrage de 16 semaines est requise. d. Traitement antérieur par petites molécules dans les 5 demi-vies ou 2 semaines (la période la plus courte étant retenue) précédant le début prévu du traitement à l'étude. e. Greffe de cellules souches autologues ou allogéniques dans les 100 jours précédant le début prévu du traitement à l'étude. f. Traitement par cellules T à récepteurs antigéniques chimériques (CAR) dans les 100 jours précédant le début du traitement à l'étude (dans les 60 jours précédant le début du traitement à l'étude pour la phase 1b). g. Utilisation de corticostéroïdes systémiques en dehors des limites posologiques décrites ci-dessous et dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception de ceux utilisés à titre prophylactique pour le contraste radiodiagnostique. Patients atteints de CNSL (y compris CNSL primaire et secondaire) : pas plus de 40 mg/jour de prednisone ou équivalent ; Les patients atteints de LSCN utilisant plus de 20 mg/jour de prednisone ou équivalent doivent être cliniquement stables à cette dose pendant 7 jours. Tous les autres diagnostics : pas plus de 20 mg/jour de prednisone ou équivalent. h. Utilisation de médicaments immunosuppresseurs systémiques autres que les corticostéroïdes systémiques pour toute affection médicale dans les 60 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. i. A déjà été traité par un dégradeur de BTK.
- 3. Anémie hémolytique auto-immune active et non contrôlée (à l'exception des patients participant à la cohorte 16) ou thrombocytopénie auto-immune active et non contrôlée. 4. Incapacité à avaler des gélules ou syndrome de malabsorption, maladie ou intervention affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, susceptible d'interférer avec l'administration, l'absorption ou le métabolisme du médicament à l'étude. 5. Patients atteints d'une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active ou ayant nécessité un traitement anti-GVHD ou une prophylaxie dans les 60 jours précédant le début prévu du traitement par le médicament à l'étude. 6. Antécédents connus ou présumés de troubles convulsifs non contrôlés non liés à une atteinte du SNC par une tumeur maligne sous-jacente. 7. Le patient présente l'un des éléments suivants : a. Infarctus du myocarde, angine instable, cardiopathie ischémique symptomatique instable ou pose d'un stent coronaire dans les 6 mois précédant le début prévu du traitement à l'étude. b. Fibrillation auriculaire non contrôlée ou autres arythmies cliniquement significatives, anomalies de la conduction cardiaque ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA) dans les 6 mois précédant le début prévu du traitement à l'étude. c. Événements thromboemboliques (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire ou événements cérébrovasculaires symptomatiques), accident vasculaire cérébral ou hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant le début prévu du traitement à l'étude. d. Toute autre affection cardiaque significative (par exemple, épanchement péricardique, cardiomyopathie restrictive, sténose valvulaire sévère non traitée, cardiopathie congénitale sévère ou hypertension persistante non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique > 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale) dans les 6 mois précédant le début prévu du traitement à l'étude. 8. Diathèse hémorragique ou autre risque connu de perte sanguine aiguë. 9. Antécédents d'hémorragie de grade ≥ 2 dans les 28 jours précédant le début prévu du traitement par le médicament à l'étude. 10. Patients nécessitant un traitement continu par warfarine ou un antagoniste équivalent de la vitamine K dans les 168 heures précédant la première dose du médicament à l'étude.
- 11. Les toxicités liées aux traitements anticancéreux antérieurs doivent avoir disparu pour revenir aux niveaux de base ou au grade 1 (voir les exceptions dans le protocole). 12. Malignité active connue concomitante ou malignité autre que celle étudiée au cours des 3 dernières années (voir les exceptions dans le protocole). 13. Patient présentant des allergies, une hypersensibilité ou une intolérance connues aux composants du médicament à l'étude. 14. Patient nécessitant une prophylaxie du syndrome de lyse tumorale (SLT) et présentant une allergie connue aux inhibiteurs de la xanthine oxydase et à la rasburicase. 15. Femme enceinte, allaitante ou prévoyant de devenir enceinte pendant sa participation à cette étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude. 16. Patient de sexe masculin qui prévoit de concevoir un enfant pendant sa participation à cette étude ou dans les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude. 17. Patient ayant subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, nécessitant une anesthésie générale) dans les 4 semaines précédant la première dose prévue du médicament à l'étude. 18. Infection bactérienne, fongique, parasitaire ou virale active et significative (voir les détails dans le protocole). 19. Diabète actif et non contrôlé (par exemple, hémoglobine A1c > 9 %, symptomatique, avec ou sans complications au niveau des organes cibles, etc.) tel qu'évalué par l'investigateur (remarque : un mauvais contrôle glycémique dans le contexte d'un traitement par corticostéroïdes modificateurs de la maladie n'est pas un critère d'exclusion). 20. Toute autre affection médicale ou psychiatrique ou situation sociale qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec les objectifs, le protocole ou l'achèvement du traitement conformément au protocole.
- 21. Vaccination avec un vaccin vivant dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou achèvement de toute vaccination dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les vaccins vivants sont interdits pendant toute la durée du traitement à l'étude et les vaccinations de toute nature sont interdites pendant la période DLT (phase 1a) ou le cycle 1 (phase 1b). 22. Administration de tout inhibiteur ou inducteur puissant du cytochrome P450 3A (CYP3A) dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, et de tout inhibiteur ou inducteur modéré du CYP3A dans les 168 heures ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, avant la première dose du médicament à l'étude (voir section 6.8.2.2). 23. Administration de tout inhibiteur des transporteurs de la glycoprotéine P ou de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) dans les 48 heures précédant la première dose du médicament à l'étude (voir section 6.8.2.3). 24. Administration d'un inhibiteur de la pompe à protons (sur ordonnance ou en vente libre) dans les 168 heures précédant la première dose du médicament à l'étude. Voir la section 6.8.2.4 pour l'utilisation autorisée d'agents alternatifs. 25. Utilisation de biotine (c'est-à-dire de vitamine B7) ou de compléments alimentaires contenant plus de 30 µg de biotine par jour pendant les 72 heures précédant le dépistage et pendant le traitement à l'étude. 26. Le double traitement par un anticoagulant et un antiagrégant plaquettaire est interdit pendant les deux semaines précédant le début du traitement et pendant toute la durée de l'étude.
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