Étude multicentrique de phase II visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'utilisation de lymphocytes infiltrant les tumeurs autologues (LN-145) chez des patients atteints d'un carcinome cervical récurrent, métastatique ou persistant.
Date de révision : 20/05/2025
Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 01/04/2024
Date de fin de recrutement : 16/04/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- Doit être âgé d'au moins 18 ans au moment du consentement. L'inscription de patients âgés de plus de 70 ans peut être autorisée après consultation du contrôleur médical.
- Doit répondre aux critères de laboratoire suivants : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000/mm3 ; hémoglobine (Hb) ≥ 8 g/dL ou ≥ 4,96 mmol/L ; Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 Transaminase alanine sérique (ALT)/Transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT) et transaminase aspartate (AST)/Transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT) < 3,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Les patients présentant des métastases hépatiques doivent avoir des tests de la fonction hépatique (LFT) < 5,0 fois la LSN. Bilirubine totale ≤ 2,0 mg/dL. Les patients atteints du syndrome de Gilbert doivent présenter une bilirubine totale ≤ 3,0 mg/dL. La créatinine sérique doit être ≤ 1,5 mg/dL. Clairance de la créatinine (CrCl) mesurée ≥ 40 ml/min calculée à partir d'un prélèvement d'urine sur 24 heures.
- Le patient ne présente aucun signe d'infection virale, bactérienne ou fongique active nécessitant un traitement systémique continu. Les patients doivent être séronégatifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les patients présentant une sérologie positive pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg), l'anticorps anti-hépatite B (anti-HBc) ou l'anticorps anti-virus de l'hépatite C (HCV Ab) indiquant une infection aiguë ou chronique par le virus de l'hépatite peuvent être inclus si la charge virale mesurée par réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou test d'amplification des acides nucléiques (TAAN) est indétectable avec ou sans traitement actif.
- Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à prendre les précautions nécessaires pour éviter toute grossesse pendant toute la durée de l'étude et à utiliser une méthode contraceptive approuvée et hautement efficace pendant le traitement et pendant les 12 mois suivant la dernière thérapie liée au protocole.
- Les patients doivent être en mesure de comprendre les exigences de l'étude, avoir donné leur consentement éclairé par écrit, attesté par leur signature sur un formulaire de consentement éclairé approuvé par un comité d'éthique indépendant ou un comité d'éthique institutionnel, et accepter de se conformer aux restrictions de l'étude et de se rendre sur le site pour les évaluations requises, y compris pendant la période de suivi OS.
- Doit être capable et disposé à se conformer au calendrier des visites d'étude et aux exigences du protocole.
- Doit présenter un CSC, un ASC ou un AC récurrent, métastatique ou persistant du col de l'utérus qui ne peut être traité de manière curative par chirurgie et/ou radiothérapie et, en Allemagne et en Suisse uniquement, pour lequel aucun autre traitement n'est susceptible d'avoir un bénéfice significatif, de l'avis de l'investigateur.
- Au moins une lésion résécable (ou un ensemble de lésions réséquées) d'un diamètre minimal de 1,5 cm après résection pour générer des TIL ; ablation chirurgicale avec une morbidité minimale (définie comme toute intervention pour laquelle l'hospitalisation prévue est ≤ 3 jours).
- Au moins une lésion cible mesurable, telle que définie par les critères RECIST v1.1 : les lésions situées dans des zones précédemment irradiées (ou ayant fait l'objet d'un autre traitement local) ne doivent pas être sélectionnées comme lésions cibles, sauf si le traitement a été administré au moins 3 mois avant l'inclusion et qu'une progression de la maladie a été démontrée dans cette lésion particulière. Si une lésion est partiellement réséquée pour générer des TIL et reste visible sur le scanner de référence après la chirurgie, alors la lésion partiellement réséquée peut être utilisée pour l'évaluation de la réponse selon les critères RECIST v1.1, mais uniquement en tant que lésion non cible.
- Cohortes 1 et 2 : Progression pendant ou après au moins un, mais pas plus de trois traitements chimiothérapeutiques systémiques antérieurs pour un carcinome cervical récurrent, métastatique ou persistant. Une ligne de traitement systémique est définie comme toute chimiothérapie ou tout régime de chimiothérapie à agents multiples administré pour un SCC, un ASC ou un AC récurrent, métastatique ou persistant du col de l'utérus. Une combinaison de bevacizumab et de chimiothérapie est encouragée comme ligne de traitement préalable. Ni la chimioradiothérapie, ni la chimiothérapie dans le cadre d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant ne sont considérées comme une ligne de traitement systémique préalable. Cohorte 2 : doit également avoir déjà reçu un traitement par un inhibiteur de point de contrôle (c'est-à-dire PD-1, PD-L1) dans le cadre d'une maladie récidivante, métastatique ou persistante, soit en monothérapie, soit en association (par exemple, en association avec une chimiothérapie ou un autre agent immunitaire). Cohorte 3 (États-Unis uniquement) : ne doit avoir reçu aucun autre traitement que la chimioradiothérapie ou la chirurgie antérieures pour une maladie loco-régionale.
- Tout traitement antérieur visant la tumeur maligne, y compris la chimiothérapie, les agents biologiques/ciblés et les agents immunologiques, doit être interrompu au moins 28 jours avant la résection tumorale. La radiothérapie est autorisée à condition que les lésions irradiées ne soient pas susceptibles d'être utilisées pour la génération de TIL ou comme lésions cibles et que toute toxicité ait disparu à un grade ≤ 1 au moins 2 semaines avant la NMA-LD.
- Avoir un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
Critères d'exclusion :
- Patients ayant reçu une allogreffe d'organe ou un traitement antérieur par transfert cellulaire, à l'exception d'un traitement antérieur par LN-145 dans le cadre d'un retraitement uniquement.
- Les patients dont la fraction d'éjection ventriculaire gauche est inférieure à 45 % ou qui sont classés dans la catégorie 2 ou supérieure de la New York Heart Association. Les patients âgés de 60 ans ou plus ou qui ont des antécédents de cardiopathie ischémique, de douleurs thoraciques ou d'arythmies auriculaires et/ou ventriculaires cliniquement significatives doivent subir un test d'effort cardiaque (ou un test d'effort standard équivalent au niveau local) : Les patients présentant un test d'effort cardiaque anormal peuvent être inclus s'ils ont une fraction d'éjection adéquate (≥ 45 %) et l'autorisation du cardiologue après consultation du contrôleur médical. Les patients présentant des anomalies irréversibles du mouvement de la paroi sont exclus.
- Patients dont le volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) est inférieur ou égal à 60 %.
- Patients ayant présenté une autre tumeur maligne primitive au cours des 3 dernières années (à l'exception des tumeurs malignes localisées traitées de manière curative qui n'ont pas nécessité de traitement pendant plus d'un an et qui, selon l'avis de l'investigateur, ne présentent pas de risque significatif de récidive, y compris, mais sans s'y limiter, le cancer de la peau autre que le mélanome ou le cancer de la vessie).
- Patients nécessitant un traitement systémique par stéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou autre dose équivalente de stéroïdes). Les patients recevant des stéroïdes en traitement substitutif pour une insuffisance corticosurrénale, à raison de ≤ 10 mg/jour de prednisone ou autre stéroïde équivalent, peuvent être éligibles.
- Les patients qui présentent actuellement des toxicités liées au traitement antérieur de grade > 1 selon les critères communs de terminologie des événements indésirables v5.0 du NCI (par exemple, uvéite) ; à l'exception de la neuropathie périphérique, de l'alopécie ou du vitiligo avant l'inscription (résection tumorale). Les patients ayant des antécédents d'uvéite doivent subir un examen ophtalmologique réalisé par un ophtalmologiste qualifié lors du dépistage afin d'exclure toute uvéite active nécessitant un traitement. Les patients présentant une uvéite active nécessitant un traitement actif seront exclus. Si les toxicités ont disparu pour atteindre un grade ≤ 1, un délai minimum de 2 semaines doit s'écouler avant l'inclusion (résection tumorale). Les patients ne doivent pas avoir prévu d'intervention chirurgicale dans les deux semaines précédant le début du traitement préparatoire par NMA-LD. Cohorte 2 : les patients présentant une diarrhée ou une colite de grade ≥ 2 documentée résultant d'un traitement antérieur par un ou plusieurs inhibiteurs de point de contrôle PD-1/PD-L1 doivent être asymptomatiques depuis au moins six mois ou avoir eu une coloscopie normale après le traitement par inhibiteur de point de contrôle, selon une évaluation visuelle, avant la résection tumorale. Cohorte 2 : les patients présentant des endocrinopathies liées à l'immunothérapie stables depuis au moins 6 semaines (par exemple, hypothyroïdie stable sous substitution hormonale) et contrôlées par un traitement hormonal substitutif sont admis.
- N'est plus applicable
- Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'un des composants ou excipients du LN-145 ou d'autres médicaments à l'étude : schéma préparatoire NMA-LD (cyclophosphamide, mesna et fludarabine) ; antibiotiques (ABX) du groupe des aminoglycosides (c'est-à-dire streptomycine, gentamicine) ; à l'exception de ceux dont le test cutané est négatif pour l'hypersensibilité à la gentamicine ; tout composant de la formulation du produit de perfusion LN-145.
- Les patients présentant des infections systémiques actives, des troubles de la coagulation ou d'autres maladies graves actives du système cardiovasculaire, respiratoire ou immunitaire, y compris des antécédents médicaux d'obstruction des voies urinaires, un test d'effort cardiaque positif, un infarctus du myocarde, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire obstructive ou restrictive, ou d'autres affections qui, de l'avis de l'investigateur, augmenteraient le risque lié à la participation. Les patients présentant une obstruction des voies urinaires corrigée (c'est-à-dire par des tubes de néphrostomie percutanée) doivent présenter des cultures de surveillance négatives provenant de tubes externalisés dans les 7 jours précédant le début du traitement préparatoire NMA-LD. Les patients asymptomatiques présentant une colonisation chronique des tubes de dérivation urinaire à demeure peuvent être éligibles après exclusion d'une infection urinaire active et discussion avec le contrôleur médical. Les patients présentant des signes d'infection systémique non contrôlée ou active nécessitant un traitement continu ne peuvent pas passer au NMA-LD. Un traitement prophylactique anti-infectieux est acceptable.
- Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques et/ou non traitées (quelle que soit leur taille et leur nombre). Les patients présentant des métastases cérébrales traitées de manière définitive peuvent être pris en considération pour l'inscription et doivent être stables pendant ≥ 14 jours avant le début du traitement préparatoire par NMA-LD.
- Les patients atteints d'une forme quelconque d'immunodéficience primaire (telle qu'une immunodéficience combinée sévère ou un syndrome d'immunodéficience acquise).
- Patients chez qui un trouble rénal en phase terminale nécessitant une hémodialyse a été diagnostiqué.
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