RT-IMMUNE - Essai européen, multicentrique, randomisé, ouvert, de phase II, visant à évaluer l'activité clinique et biologique d'un anti-PD-L1 (atezolizumab) chez des patients atteints de sarcomes des tissus mous localisés opérables devant être traités par radiothérapie.
Date de révision : 20/11/2024
69 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 18/11/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- I1. Patients de sexe masculin ou féminin âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
- I10. Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé volontaire avant toute procédure spécifique au protocole. Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites et procédures prévues dans le protocole.
- I11. Les patients doivent être couverts par une assurance médicale dans le pays où cela s'applique.
- I2. Sarcome des tissus mous confirmé histologiquement, y compris liposarcome, léiomyosarcome, myxofibrosarcome, UPS, angiosarcome, tous les sarcomes par translocation sauf Ewing, rhabdomyosarcome (RMS) et liposarcome myxoïde (LPS).
- I3. Sarcome des tissus mous pouvant bénéficier d'une radiothérapie néoadjuvante et susceptible d'être opéré dans un but curatif (tumeurs non métastatiques de haut grade, tumeurs de grade intermédiaire et de bas grade supérieures à 5 cm. Remarque : les patients présentant une récidive locale susceptible d'être opérée sont éligibles.
- I4. Présence d'au moins une lésion tumorale d'un diamètre ≥ 10 mm, visible par imagerie médicale et accessible à un prélèvement percutané ou endoscopique permettant une biopsie à l'aiguille sans risque inacceptable et adaptée au prélèvement d'au moins trois, mais idéalement quatre, échantillons à l'aide d'une aiguille de biopsie d'au moins 16 gauge.
- I5. Indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1.
- I6. Fonctions adéquates des organes cibles et de la moelle osseuse, telles que définies ci-dessous, selon les tests de laboratoire effectués dans les 7 jours précédant le jour 1 de la semaine 1 : ▪ Moelle osseuse (sans transfusion dans les 2 semaines précédant le jour 1 de la semaine 1) : o Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL, o Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 x 109 /L, o Plaquettes ≥ 100 x 109 /L, o Numération des lymphocytes ≥ 0,5 x 109 /L. ▪ Fonction rénale : o Clairance de la créatinine sérique ≥ 30 mL/min/1,73 m2 (formule MDRD ou CKD-EPI) ▪ Fonction hépatique o Bilirubine sérique < 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), avec l'exception suivante : les patients atteints d'une maladie de Gilbert connue et dont le taux de bilirubine sérique est ≤ 3 LSN peuvent être inclus. o Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline ≤ 2,5 ULN. ▪ Coagulation o INR et aPTT ≤ 1,5 ULN Remarque : cela ne s'applique qu'aux patients ne recevant pas de traitement anticoagulant : les patients recevant un traitement anticoagulant thérapeutique doivent être sous une dose stable.
- I7. Période minimale d'élimination pour les traitements antérieurs (délai minimal requis entre la date de fin du traitement antérieur et W1D1) : ▪ Médicaments immunosuppresseurs > 28 jours, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone ou un corticostéroïde équivalent, ▪ Vaccins vivants atténués > 30 jours, Remarque : les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont généralement des vaccins inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist® ) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. ▪ Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte (à l'exception de la résection d'un cancer de la peau et de la biopsie tumorale de dépistage) ou blessure traumatique importante > 14 jours (la plaie doit être cicatrisée), ▪ Tout traitement anticancéreux approuvé ou expérimental, y compris la chimiothérapie, l'hormonothérapie ou la thérapie ciblée > 21 jours, ▪ Agents immunostimulants systémiques > 28 jours ou cinq demi-vies du médicament, selon la durée la plus longue, ▪ Antibiotiques oraux ou intraveineux > 14 jours.
- I8. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la randomisation et accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace à partir du moment où le test de grossesse est négatif et jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab.
- I9. Les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab.
Critères d'exclusion :
- E1. Patients présentant des signes de maladie métastatique, définis par la présence de l'un des éléments suivants : ▪ Lésions discontinues par rapport à la tumeur primaire, ▪ Lésions qui ne sont pas des ganglions lymphatiques régionaux, ▪ Lésions qui ne partagent pas la même cavité corporelle que la tumeur primaire, ▪ Preuve d'une maladie métastatique par imagerie médicale (par exemple, tomodensitométrie).
- E10. Patients présentant des signes d'une maladie concomitante importante non contrôlée susceptible d'affecter l'observance du protocole ou l'interprétation des résultats, notamment une maladie hépatique importante (telle qu'une cirrhose, un trouble convulsif majeur non contrôlé ou un syndrome de la veine cave supérieure).
- E11. Patients atteints d'une maladie cardiovasculaire grave, telle qu'une cardiopathie de classe II ou supérieure selon la New York Heart Association, un infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant le W1D1, des arythmies instables ou une angine instable. Remarques : ▪Les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) connue < 40 % seront exclus. ▪Les patients présentant une maladie coronarienne connue, une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou une FEVG < 50 % doivent suivre un traitement médical stable, optimisé selon l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue si nécessaire.
- E12. Patients ayant des antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumopathie inflammatoire), de pneumopathie inflammatoire d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisante (c'est-à-dire bronchiolite oblitérante, pneumonie organisante cryptogénique) ou présentant des signes de pneumopathie inflammatoire active à l'imagerie.
- E13. Femmes enceintes ou allaitantes.
- E14. Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches.
- E15. Patients dont la séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est connue.
- E16. Patient ayant déjà reçu un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
- E2. Patients ayant des antécédents de réactions allergiques graves ou d'autres réactions d'hypersensibilité à : ▪ des anticorps chimériques ou humanisés ou des protéines de fusion, ▪ des produits biopharmaceutiques fabriqués à partir de cellules d'ovaire de hamster chinois, ou ▪ tout composant de la formulation d'atezolizumab.
- E3. Patients utilisant ou devant utiliser pendant l'étude des médicaments concomitants non autorisés : ▪ Tout traitement systémique anticancéreux approuvé, y compris la chimiothérapie, l'hormonothérapie, la thérapie biologique, l'immunothérapie autre que l'atezolizumab, ▪ Tout agent expérimental, ▪ Vaccins vivants. Les vaccins vivants comprennent, sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, rage, BCG et typhoïde (oral). Les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont généralement des vaccins à virus inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés pendant la période active de l'étude. ▪ Les médicaments traditionnels à base de plantes, car les ingrédients de nombreux médicaments à base de plantes n'ont pas été entièrement étudiés et leur utilisation peut entraîner des interactions médicamenteuses imprévues susceptibles de provoquer ou de brouiller l'évaluation de la toxicité. ▪ Les agents immunostimulants, y compris, mais sans s'y limiter, l'IFNα, l'IFN-γ ou l'IL-2, pendant toute la durée de l'étude. Ces agents, en association avec l'atezolizumab, pourraient potentiellement augmenter le risque de maladies auto-immunes. En outre, tous les patients (y compris ceux qui interrompent prématurément l'étude) ne doivent pas recevoir d'autres agents immunostimulants pendant les 10 semaines suivant la dernière dose d'atezolizumab, ▪ Médicaments immunosuppresseurs, y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate et la thalidomide. Ces agents pourraient potentiellement modifier l'activité et la sécurité de l'atezolizumab. Les corticostéroïdes systémiques et les agents anti-TNF-α peuvent atténuer les effets immunologiques bénéfiques potentiels du traitement par l'atezolizumab, mais peuvent être administrés pour traiter les irAE (voir le plan de sécurité). Si possible, des alternatives à ces agents doivent être envisagées.
- E4. Patients présentant une tumeur maligne autre qu'un STS dans les 5 ans précédant la randomisation, à l'exception de ceux dont le risque de métastases ou de décès est négligeable et qui ont été traités avec un résultat curatif attendu (tels que les carcinomes in situ du col de l'utérus traités de manière adéquate, les cancers basocellulaires ou spinocellulaires de la peau, les cancers localisés de la prostate ou les carcinomes canalaires in situ traités chirurgicalement dans un but curatif).
- E5. Patients ayant présenté des infections graves au cours des 4 semaines précédant la randomisation, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications liées à une infection, une bactériémie ou une pneumonie grave.
- E6. Patients ayant des antécédents de maladies auto-immunes, notamment, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite. Remarque : les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique seraient exclus) sont autorisés à participer à l'étude à condition de remplir les conditions suivantes : o L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (SC). o La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques à faible puissance. o Aucune exacerbation aiguë de la maladie sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de PUVA [psoralène plus rayonnement ultraviolet A], de méthotrexate, de rétinoïdes, d'agents biologiques, d'inhibiteurs de la calcineurine par voie orale, de stéroïdes à haute puissance ou par voie orale). Remarque : Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune sous dose stable d'hormones thyroïdiennes de substitution peuvent être éligibles. Remarque : Les patients atteints d'un diabète de type I bien contrôlé par une dose stable d'insuline sont éligibles.
- E7. Patients atteints d'une infection active par le virus de l'hépatite B ou C. Remarque : les patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou dont l'infection par le VHB est résolue (définie par un test HBsAg négatif et un test positif aux anticorps anti-antigène nucléaire de l'hépatite B [anti-HBc]) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles uniquement si le test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négatif pour l'ARN du VHC.
- E8. Patients atteints de tuberculose active.
- E9. Patients présentant des toxicités persistantes (grade ≥ 1 selon la version 5.0 du CTCAE) résultant de traitements antérieurs, à l'exception de l'alopécie (tout grade) et des valeurs biologiques définies dans les critères d'inclusion. Remarque : certains grades 2 peuvent être autorisés après discussion avec le promoteur.
Lieux et contacts
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Sites des essais
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