Étude de phase I/Ib, ouverte, multicentrique, avec augmentation et extension de la dose, visant à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité du KQB198 en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux chez des participants atteints de tumeurs hématologiques avancées.
Date de révision : 01/04/2026
12 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Critères :
Critères d'inclusion :
- 1. Être en mesure de donner son consentement éclairé et signé, tel que décrit à la section 10.3, ce qui implique le respect des exigences et des restrictions énoncées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le présent protocole.
- Partie 1 (monothérapie) et Partie 2 (participants de la cohorte B uniquement) : 10. Participants atteints de LMC-PC ayant déjà été traités par au moins deux ITK différents (de deuxième génération [dasatinib, nilotinib ou bosutinib] et/ou de troisième génération [asciminib ou ponatinib]) avant leur inclusion dans l'étude, présentant une rechute ou une intolérance à ces ITK et non éligibles à d'autres options thérapeutiques susceptibles d'apporter un bénéfice clinique, selon l'appréciation de l'investigateur.
- Brins 1 contenant du dasatinib et participants de la cohorte A du brin 2 uniquement : 11. Participants atteints de LMC-PC sous dasatinib avant leur inclusion dans l'étude et présentant un risque d'échec au dasatinib tel que déterminé par l'investigateur conformément aux lignes directrices de l'ELN 2020 (Hochhaus 2020), ou ayant déjà été traités par au moins un ITK (de deuxième et/ou troisième génération) et ayant fait une rechute ou présentant une intolérance à ces ITK.
- 2. Le participant doit être âgé d'au moins 18 ans et avoir atteint l'âge légal du consentement dans la juridiction où l'étude se déroule au moment de la signature du consentement éclairé.
- 3. A une espérance de vie d'au moins trois mois.
- 4. Présente un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (annexe 1).
- 5. Présente une fonction organique adéquate, telle que définie dans le tableau 5.
- 6. Les effets toxiques aigus résultant d'un traitement antérieur, d'une intervention chirurgicale ou d'une radiothérapie doivent s'être résorbés jusqu'à un grade ≤ 1 selon l'échelle NCI-CTCAE v5.0, à l'exception de l'alopécie.
- 7. Un participant masculin est admissible s’il accepte les conditions suivantes pendant la période d’intervention de l’étude et pendant au moins 6 mois après (ou pendant la durée prévue par les directives locales, la plus longue des deux prévalant) l’administration de la dernière dose de l’intervention de l’étude : - S’abstenir de faire des dons de sperme. ET - Accepter d’utiliser une méthode contraceptive telle que détaillée ci-dessous à l’annexe 2. L’utilisation de la contraception par les hommes et les femmes doit être conforme à la réglementation locale concernant les méthodes contraceptives pour les personnes participant à des études cliniques. - Accepter d'utiliser un préservatif masculin et envisager que la partenaire féminine utilise une méthode contraceptive supplémentaire hautement efficace, avec un taux d'échec < 1 % par an, comme décrit à l'annexe 2, lors de rapports sexuels avec une femme en âge de procréer qui n'est pas actuellement enceinte. Accepter d'utiliser un préservatif masculin lors de toute activité permettant le passage d'éjaculat vers une autre personne.
- 8. Une participante est éligible si elle n'est ni enceinte ni en période d'allaitement, et si l'une des conditions suivantes s'applique : - Elle est une femme en âge de procréer (WONCBP) selon la définition de l'annexe 2. OU - Est une WOCBP et utilise une méthode contraceptive hautement efficace (avec un taux d'échec < 1 % par an), de préférence peu dépendante de l'utilisateur, telle que décrite à l'annexe 2, pendant la période d'intervention de l'étude et pendant au moins 6 mois après (ou la durée prévue par les directives locales, la plus longue des deux prévalant) la dernière dose de l'intervention de l'étude. L'utilisation de la contraception par les hommes et les femmes doit être conforme à la réglementation locale concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant à des études cliniques. L'investigateur doit évaluer le risque d'échec de la méthode contraceptive (par exemple, non-observance, mise en place récente) par rapport à la première dose de l'intervention de l'étude. - Une femme en âge de procréer doit présenter un test de grossesse hautement sensible négatif (urine ou sérum, selon les réglementations locales) effectué dans les 24 heures précédant la première dose de l'intervention de l'étude, voir la section 8.5.6. - Les exigences supplémentaires relatives aux tests de grossesse pendant et après l'intervention à l'étude figurent à la section 8.5.6. - L'investigateur est chargé d'examiner les antécédents médicaux, les antécédents menstruels et l'activité sexuelle récente afin de réduire le risque d'inclure une femme présentant une grossesse précoce non détectée.
- 9. Les participantes ne doivent pas donner ni prélever d'ovocytes pour leur propre usage entre le moment de la sélection et six mois (ou la durée prévue par les directives locales, la plus longue des deux prévalant) après la dernière dose de l'intervention de l'étude.
Critères d'exclusion :
- 1. A déjà reçu un traitement par un inhibiteur de SOS1.
- 18. Prise actuelle de médicaments ou de compléments à base de plantes connus pour être de puissants inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP)3A4 et/ou de la glycoprotéine p (P-gp), tout médicament à index thérapeutique étroit qui est un substrat du CYP3A4/5 et/ou de la P-gp, tout médicament éliminé par le transporteur MATE1 (substrats de MATE1), ou tout médicament connu pour provoquer un allongement de l’intervalle QT dans les 7 jours ou 5 demi-vies (la période la plus longue étant retenue) précédant la première dose du traitement à l’étude. Voir l'annexe 8.
- 19. Antécédents d'hypersensibilité à l'un des composants du KQB198.
- 10. Antécédents médicaux actuels ou passés de pneumopathie interstitielle (PI), de PI d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie radique ayant nécessité un traitement par corticostéroïdes systémiques.
- 20. Grossesse ou allaitement.
- 21. Participants du groupe 1 (traitement à base de dasatinib) et du groupe 2, cohorte A. 21. Hypersensibilité à l'un des composants du dasatinib.
- Partie 1 (groupes traités par dasatinib) et participants de la cohorte A de la partie 2. 22. Participants ayant des antécédents d'épanchement pleural ou péricardique.
- 11. Toute affection concomitante incontrôlable, infection (y compris chez les participants présentant une infection active et symptomatique au COVID-19) ou autre état susceptible de limiter l'adhésion à l'étude ou d'interférer avec les évaluations.
- 12. Exposition à tout autre agent anticancéreux expérimental ou commercial, ou à toute autre thérapie anticancéreuse, administré dans le but de traiter une tumeur maligne au cours des 14 jours précédant la première dose de KQB198, à l'exception du dasatinib dans les groupes de la partie 1 comprenant le dasatinib et chez les participants de la cohorte A de la partie 2. Remarque : l'utilisation de l'hydroxyurée est autorisée pendant la période de sevrage si cela est cliniquement indiqué.
- 13. Radiothérapie administrée moins de 21 jours avant la première dose de KQB198, ou radiothérapie palliative localisée administrée moins de 7 jours avant la première dose de KQB198, ou toxicité d'origine radiothérapeutique de grade 2 ou supérieur selon le NCI-CTCAE v5.0.
- 14. Transplantation allogénique antérieure.
- 2. Présente une LMC en phase accélérée ou en phase blastique a. La phase accélérée est définie par la présence d’au moins l’un des critères suivants : i. Taux ≥ 15 % et ≤ 30 % dans le sang périphérique ou la moelle osseuse ; ii. Taux combiné de myéloblastes et de promyélocytes ≥ 30 % dans le sang périphérique ou la moelle osseuse ; iii. basophiles dans le sang périphérique ≥ 20 % ; iv. numération plaquettaire (100 × 10⁹/L) indépendante du traitement ; ou anomalies cytogénétiques clonales supplémentaires. b. La phase blastique est définie par la présence de l’un des éléments suivants : i. ≥ 30 % de blastes dans le sang, la moelle osseuse ou les deux ; ou ii. infiltrats extramédullaires de cellules leucémiques.
- 15. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) et/ou le virus de l'hépatite C (VHC). Si l'antigène de surface de l'hépatite B (AgSB) est positif, la charge virale quantitative du VHB doit être indétectable pour que le candidat soit éligible. Si les anticorps anti-VHC sont positifs, la charge virale quantitative de l'ARN du VHC doit être indétectable pour que le candidat soit éligible.
- 16. Infection connue par le VIH. Un dépistage du VIH n'est pas nécessaire pour le dépistage, sauf si les autorités sanitaires locales l'exigent.
- 17. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
- Partie 1 (groupes recevant du dasatinib) et participants de la cohorte A de la partie 2 23. Participants chez lesquels un traitement par dasatinib serait jugé inapproprié, à la discrétion de l'investigateur, en raison de la présence de mutations du domaine kinase de BCR:ABL1.
- 3. Atteinte primaire active du SNC et/ou métastases leptoméningées.
- 4. Autres tumeurs malignes actives au cours des deux dernières années. Les cancers de la peau autres que le mélanome, les tumeurs malignes localisées traitées dans un but curatif et présentant, selon l'investigateur, un risque minime de récidive, ainsi que les tumeurs malignes ne nécessitant pas de traitement systémique actif (par exemple, la leucémie lymphoïde chronique à faible risque) peuvent être éligibles après consultation du responsable médical ou de son représentant.
- 5. Antécédents d'hémoptysie ou d'hémorragie importante, ou participants ne suivant pas un traitement anticoagulant à dose stable dans les quatre semaines précédant l'administration de la première dose du traitement à l'étude.
- 6. Une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme grave survenu dans les quatre semaines précédant l'administration de la première dose du traitement à l'étude, ou la prévision d'une intervention chirurgicale majeure pendant la durée du traitement à l'étude.
- 7. Antécédents de maladie intestinale, de maladie inflammatoire chronique de l'intestin, de chirurgie gastrique majeure, de perforation intestinale ou d'autres troubles gastro-intestinaux (par exemple, nausées non maîtrisées, vomissements, syndrome de malabsorption) susceptibles d'altérer l'absorption du traitement à l'étude ou d'entraîner une incapacité à avaler des médicaments par voie orale.
- 8. Maladie cardiaque grave : a. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association ; b. Angine instable ; c. Infarctus du myocarde survenu au cours des 24 dernières semaines ; d. Hypertension non contrôlée ; ou e. Arythmies cardiaques instables.
- 9. Allongement de l'intervalle QT/QTc défini comme étant supérieur à 470 ms (moyenne de trois mesures effectuées lors du dépistage) selon la formule de correction du QT de Frederica (QTcF), ou présence de facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT lors du dépistage.
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