Étude randomisée, en double aveugle, visant à déterminer la dose optimale et à comparer la sécurité et l'efficacité de doses élevées d'Eteplirsen, précédée d'une augmentation progressive de la dose en ouvert, chez des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne présentant des mutations par délétion susceptibles de permettre le saut de l'exon 51.
Date de révision : 01/02/2026
Homme
Jusqu'à 17 ans
Date de début de recrutement : 21/12/2024
Date de fin de recrutement : 21/12/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- 1. Être un homme présentant un diagnostic clinique établi de DMD et une mutation par délétion hors cadre du gène DMD susceptible de permettre le saut de l'exon 51 (par exemple, délétions des exons 45-50, 47-50, 48-50, 49-50, 50, 52 et 52-63). 2. Être âgé de 4 à 13 ans inclus. 3. Être un patient ambulatoire, capable d'effectuer le test TTRISE en 10 secondes ou moins lors de la visite de sélection. 4. Être capable de marcher de manière autonome sans aide. 5. Avoir des muscles biceps droit et gauche intacts (site de biopsie préféré) ou un autre groupe de muscles du bras supérieur permettant d'obtenir des biopsies musculaires de taille suffisante (1 cm3) avant et pendant le traitement (pour les patients participant à la partie en double aveugle de l'étude). 6. A pris une dose stable ou équivalente de corticostéroïdes oraux pendant au moins 12 semaines avant la randomisation, et la dose devrait rester constante (à l'exception des modifications visant à tenir compte des changements de poids et des besoins liés au stress, conformément aux lignes directrices récemment publiées [Birnkrant 2018, Kinnett 2017]) tout au long de l'étude). 7. Pour les enfants âgés de 7 ans et plus, avoir une fonction pulmonaire stable (capacité vitale forcée ≥ 50 % de la valeur prévue et ne nécessitant pas de ventilation nocturne) qui, de l'avis de l'investigateur, est peu susceptible de se décompenser de manière significative pendant la durée de l'étude. Pour les enfants âgés de 4 à 6 ans, ne nécessite pas d'assistance respiratoire ou de ventilation non invasive au moment de la sélection. 8. Si sexuellement actif, accepter d'utiliser un préservatif masculin pendant toute la durée de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose. Le partenaire sexuel doit également utiliser un moyen de contraception médicalement acceptable (c'est-à-dire des contraceptifs oraux féminins) pendant cette période. Les méthodes contraceptives acceptables comprennent la contraception hormonale combinée (contenant de l'œstrogène et de la progestérone) associée à l'inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale ou transdermique) ; la contraception hormonale à base de progestérone seule associée à l'inhibition de l'ovulation (orale, injectable ou implantable) ; le dispositif intra-utérin ; le système intra-utérin à libération d'hormones ; l'occlusion bilatérale des trompes ; le partenaire vasectomisé ; l'abstinence sexuelle (Véritable abstinence : lorsque cela correspond au mode de vie préféré et habituel de la patiente. L'abstinence périodique [telle que les méthodes calendaires, ovulatoires, symptothermiques, post-ovulatoires] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables) ; ou préservatif en combinaison avec un capuchon, un diaphragme ou une éponge avec spermicide (contraception à double barrière). 9. A un ou plusieurs parents ou tuteurs légaux capables de comprendre et de se conformer à toutes les exigences de l'étude. 10. Est disposé à donner son consentement éclairé (le cas échéant) et a un ou plusieurs parents ou tuteurs légaux disposés à donner leur consentement éclairé pour que le patient participe à l'étude.
Critères d'exclusion :
- 1. Utilisation de tout traitement pharmacologique (autre que les corticostéroïdes) dans les 12 semaines précédant la randomisation pouvant avoir un effet sur la force ou la fonction musculaire. L'hormone de croissance pour la petite taille et la testostérone pour le retard pubertaire sont autorisées si le médecin a documenté le diagnostic et la nécessité médicale du traitement et si le patient a reçu une dose stable pendant au moins 24 semaines avant la randomisation. 2. Traitement actuel ou antérieur par tout autre traitement pharmacologique expérimental pour la DMD ou toute exposition antérieure à des oligonucléotides antisens, à une thérapie génique ou à une édition génétique, à l'exception des cas suivants : Ezutromid administré au moins 12 semaines avant la première dose. Drisapersen administré au moins 36 semaines avant la première dose. Suvodirsen administré au moins 12 semaines avant la première dose. Vamorolone administré au moins 12 semaines avant la première dose. Eteplirsen (utilisation antérieure ou actuelle) Tamoxifène administré au moins 4 semaines avant la première dose. 3. Chirurgie majeure dans les 3 mois précédant la randomisation ou chirurgie prévue à tout moment pendant cette étude, à l'exception des chirurgies autorisées spécifiées dans le protocole, le cas échéant. 4. Présence de toute maladie neuromusculaire ou génétique significative autre que la DMD (par exemple, nanisme). 5. Gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) > 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) ou bilirubine sérique > LSN inexpliquée par le syndrome de Gilbert. 6. Toute altération connue de la fonction rénale (par exemple, débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≤ 60 ml/min selon l'équation basée sur la cystatine C de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] [Inker, 2012, Filler 2012]), ou résultat +2 à la bandelette réactive, ou résultat +1 persistant et inexpliqué à la bandelette réactive. 7. Numération plaquettaire < limite inférieure de la normale. 8. Présence d'autres maladies cliniquement significatives, notamment des maladies cardiaques, pulmonaires, hépatiques, rénales, hématologiques, immunologiques ou comportementales importantes ou des tumeurs malignes. 9. Présence de signes de cardiomyopathie, définie par une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % lors de l'échocardiographie de dépistage ou une formule de correction de Fridericia (QTcF) ≥ 450 millisecondes d'après les ECG de dépistage. 10. Antécédents médicaux ou affection médicale en cours qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient nuire à la sécurité du patient, compromettre l'achèvement du traitement ou altérer l'évaluation des résultats de l'étude. 11. Hypersensibilité connue à l'eteplirsen ou à l'un des excipients de l'eteplirsen. 12. Incapacité ou refus, de l'avis de l'investigateur, de se conformer aux procédures de l'étude.
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