Étude ouverte, multicentrique, de phase I/II évaluant le RP1 en monothérapie et en association avec un inhibiteur de PD-1 chez des patients atteints de tumeurs solides
Date de révision : 23/05/2026
49 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 09/10/2024
Date de fin de recrutement : 09/10/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Le fait d'accepter volontairement de donner son consentement éclairé par écrit avant toute intervention prévue dans le cadre de l'étude, ainsi que la volonté et la capacité de se conformer à tous les aspects du protocole.
- Coagulation : a. Temps de prothrombine (TP) ou rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN, et temps de thromboplastine partielle (TTP) ou temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) ≤ 1,5 × LSN. Remarque : les patients sous traitement anticoagulant chronique peuvent être inclus si leur INR avant traitement est < 2,5 × LSN. (Des recommandations concernant la prise en charge périopératoire des anticoagulants sont fournies à l’annexe E).
- Les patients doivent présenter un indice de performance ECOG (PS) ≤ 1.
- Patients de la phase 1 uniquement : patients atteints de tumeurs solides non neurologiques avancées ou métastatiques, confirmées par examen histologique ou cytologique, dont la maladie a progressé sous traitement standard ou qui ne tolèrent pas ce traitement, ou pour lesquels il n'existe pas de traitement standard, et qui sont donc éligibles à l'inscription à un essai clinique. Remarque : il n'y a pas de limite quant au nombre de traitements antérieurs.
- Patients de la phase 1 (extension) et de la phase 2 uniquement : avoir fourni soit un bloc de tissu fixé au formol et inclus dans la paraffine (FFPE), soit des coupes de tissu tumoral non colorées, prélevées au cours des 6 mois précédant l'inclusion, accompagnées d'un rapport pathologique, qui doivent être envoyés au laboratoire central pour être pris en compte. La biopsie doit être excisionnelle, incisionnelle ou à l'aiguille. Les prélèvements par ponction à l'aiguille fine ne sont pas acceptés. Une biopsie récente est requise lors de la sélection si aucune biopsie archivée (réalisée dans les 6 mois précédant l'inscription) n'est disponible.
- Réservé aux patients de la phase 1 d'extension et de la phase 2 : maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1. Les lésions situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été mise en évidence au niveau de ces lésions.
- Réservé aux patients de la phase 1 d'extension et de la phase 2 : espérance de vie d'au moins 3 mois.
- Cohorte de patients atteints de mélanome : diagnostic de mélanome de stade IIIb à IV (y compris les mélanomes oculaires et muqueux).
- Cohorte de patients atteints de mélanome : patients pour lesquels un traitement ciblant le PD-1 est indiqué conformément à une autorisation de mise sur le marché en vigueur, ou qui ont déjà reçu un traitement ciblant le PD-1/PD-L1, ou qui ont épuisé les options thérapeutiques actuellement disponibles pour le mélanome, ne les supportent plus ou les refusent. Remarque : Seule une ligne de traitement systémique antérieur pour une maladie métastatique (l'association ipilimumab/nivolumab est considérée comme une ligne de traitement aux fins de la détermination de l'éligibilité), autre qu'adjuvant, est autorisée.
- Cohorte de patients atteints d'un mélanome cutané ne répondant pas au traitement anti-PD-1 : diagnostic d'un mélanome cutané de stade IIIb-IV inopérable.
- Cohorte de patients atteints d’un mélanome cutané chez lesquels le traitement anti-PD-1 a échoué : la progression de la maladie doit avoir été confirmée et documentée par une évaluation clinique ou radiologique lors de deux examens effectués à au moins quatre semaines d’intervalle, alors que le patient était traité par un anticorps anti-PD-1 (par exemple, le nivolumab ou le pembrolizumab), administré soit en monothérapie, soit en association avec un anticorps anti-antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (anti-CTLA-4) (par exemple, l'ipilimumab), des thérapies ciblées, une chimiothérapie ou des agents expérimentaux (à l'exclusion de la thérapie par virus oncolytiques [OV]) pendant au moins 8 semaines consécutives.
- Homme ou femme âgé(e) d'au moins 18 ans à la date de la signature du consentement éclairé
- Cohorte de patients atteints d’un mélanome cutané chez lesquels le traitement anti-PD1 a échoué : le traitement anti-PD1 antérieur doit avoir été poursuivi sans interruption depuis le moment de la progression tumorale initiale jusqu’à la confirmation de la progression de la maladie (PD) (c’est-à-dire sans qu’aucune dose du traitement anti-PD1 n’ait été omise). La confirmation radiologique de la progression de la maladie peut intervenir pendant la période de sélection pour cette étude. Remarque : si la progression radiographique observée lors du premier examen où la progression a été documentée s'accompagne d'une progression clinique manifeste, définie comme une détérioration de l'indice de performance directement attribuable à la maladie ou une aggravation des symptômes liés à la maladie, il n'est pas nécessaire de poursuivre le traitement anti-PD1.
- Cohorte de patients atteints d'un mélanome cutané chez lesquels le traitement anti-PD1 a échoué : les patients doivent présenter un statut mutationnel BRAF connu et documenté. En cas de mutation BRAFV600 positive, un inhibiteur de BRAF en monothérapie ou un traitement ciblant BRAF/MEK (à la discrétion de l'investigateur) est également autorisé avant le traitement anti-PD1.
- Cohorte des patients atteints de mélanome cutané chez lesquels le traitement anti-PD1 a échoué : les patients traités par anti-PD1 en adjuvant et chez lesquels une progression de la maladie a été documentée pendant le traitement adjuvant peuvent être inclus. Dans ce contexte, une biopsie de confirmation peut remplacer un examen d'imagerie de confirmation. Critère d'inclusion n° 22 spécifique à l'Allemagne : les patients présentant un statut de mutation BRAF connu et documenté doivent avoir reçu le traitement de référence approprié, sauf s'ils ont refusé ce traitement ou s'ils ne le tolèrent pas.
- Cohorte de patients atteints de mélanome cutané chez lesquels le traitement anti-PD-1 a échoué : lactate déshydrogénase (LDH) < 2,0 × LSN. Jusqu'à 20 % des patients présentant une LDH ≥ 2 × LSN peuvent être inclus à condition que tous les autres critères d'éligibilité soient remplis.
- Cohorte MSI-H ou dMMR : patients présentant un cancer métastatique MSI-H ou dMMR ayant progressé sous un traitement antérieur par anti-PD-1/PD-L1. Critère d'inclusion n° 24 spécifique à la France : Diagnostic de cancer métastatique MSI-H ou dMMR ayant progressé après un traitement antérieur par anti-PD-1 et pour lequel le patient a épuisé toutes les options thérapeutiques, est devenu intolérant ou, de l'avis de l'investigateur, n'est pas candidat à d'autres traitements actuellement disponibles pour son cancer. Remarque : le traitement par anti-PD-1 doit être le traitement immédiatement antérieur.
- Cohorte NMSC : diagnostic histologique de NMSC localement avancés ou métastatiques jugés non traitables par excision chirurgicale ; y compris les patients atteints de carcinome basocellulaire (CBC), de carcinome épidermoïde cutané (CEC), de carcinome baso-épidermoïde (CBE), de carcinome à cellules de Merkel (CCM), de dermatofibrosarcome protubérant (DFSP) de haut grade, angiosarcome cutané, sarcome de Kaposi non lié au virus de l'immunodéficience humaine (non-VIH), carcinome des glandes sébacées et carcinomes eccrines, y compris le porocarcinome eccrine, l'hidradénocarcinome, le carcinome eccrine mucineux et le carcinome annexiel microkystique ; le lymphome cutané à cellules T (CTCL) est exclu. a. Patients atteints de CCNM n’ayant jamais reçu de traitement anti-PD-1/PD-L1 : patients pour lesquels un traitement ciblant PD-1/PD-L1 est indiqué conformément à une autorisation de mise sur le marché en vigueur, ou qui ont épuisé les traitements actuellement disponibles pour leur cancer, ne les tolèrent plus ou les refusent. IC n° 25 spécifique à la France : Patients atteints d’un CCNM naïfs de traitement anti-PD-L1 : patients pour lesquels un traitement ciblant PD-1/PD-L1 est indiqué conformément à une autorisation de mise sur le marché en vigueur, ou qui ont épuisé les traitements actuellement disponibles pour leur cancer, ou qui ne les tolèrent plus, ou qui les refusent. b. Patients atteints d’un CCNM ayant échoué à un traitement anti-PD-1/PD-L1 : les patients doivent avoir reçu au moins 8 semaines de traitement anti-PD-1/PD-L1 en dernière ligne de traitement et avoir présenté une progression pendant le traitement. Pour le CSCC, une histologie mixte peut être autorisée, à condition que la composante histologique principale soit un SCC, après consultation du moniteur médical. Remarque : les patients atteints de CSCC peuvent avoir reçu au préalable une chimiothérapie ou un traitement par inhibiteur du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Patients atteints de NMSC et présentant une affection chronique coexistante
- Cohorte de patients atteints d'un CPNPC pour lesquels le traitement anti-PD-1/PD-L1 a échoué : diagnostic confirmé par examen histologique d'un CPNPC à cellules squameuses ou non squameuses.
- Cohorte de patients atteints d'un CPNPC ayant échoué à un traitement anti-PD-1/PD-L1 : les patients doivent avoir échoué à un traitement antérieur, y compris un traitement ciblant PD-1/PD-L1 administré soit en monothérapie, soit en association avec une chimiothérapie à base de platine ou un traitement anti-CTLA-4. Le schéma thérapeutique le plus récent doit avoir inclus un traitement ciblant PD-1/PD-L1, avec une progression radiologique de la maladie pendant ou après le traitement. Remarque : les patients présentant des aberrations génomiques tumorales connues et documentées, telles que EGFR, ALK, ROS1 ou BRAF V600E, doivent également avoir reçu un traitement ciblé standard approprié. Critère d'inclusion n° 27 spécifique à la France : échec d'un traitement standard antérieur, y compris un traitement ciblant PD-1/PD-L1 administré soit en monothérapie, soit en association avec une chimiothérapie à base de platine ou un traitement anti-CTLA-4 et une chimiothérapie, le cas échéant. Le schéma thérapeutique le plus récent doit avoir inclus un traitement ciblant PD-1/PD-L1 avec progression radiologique de la maladie pendant ou après le traitement. Remarque : les patients présentant des anomalies génomiques tumorales connues et documentées, telles que EGFR, ALK, ROS1 ou BRAF V600E, doivent également avoir reçu un traitement ciblé standard approprié.
- Cohorte de patients atteints d'un CPNPC chez lesquels le traitement anti-PD1/PD-L1 a échoué : présente une maladie mesurable selon les critères RECIST v.1.1, sans tumeur dont le diamètre maximal dépasse 7 cm. Remarques : (a) Au moins 30 % des patients doivent présenter des métastases hépatiques adaptées et destinées à une injection intraveineuse de RP1. (b) Les patients qui ne présentent qu'une atteinte susceptible d'envahir le cœur, les gros vaisseaux ou d'autres structures critiques, et aucune autre lésion injectable, ne sont pas éligibles.
- Au moins une tumeur mesurable d'un diamètre maximal ≥ 1 cm ou d'un diamètre minimal ≥ 1,5 cm (pour les ganglions lymphatiques) et des lésions injectables dont le diamètre maximal cumulé est ≥ 1 cm.
- Les femmes en âge de procréer doivent présenter un résultat négatif au test de la gonadotrophine chorionique humaine bêta (β-hCG) d'une sensibilité minimale de 25 UI/L ou d'unités équivalentes de β-hCG lors du dépistage effectué dans les 72 heures précédant la première dose, ainsi qu'un test de grossesse urinaire négatif au premier jour du cycle 1. Pour les tests de grossesse sériques et urinaires et les instructions, voir la section 9.6.9.
- Les patientes en âge de procréer doivent s'engager à éviter toute grossesse et à utiliser une méthode contraceptive hautement efficace jusqu'à 90 jours après la dernière dose de RP1 en monothérapie ou jusqu'à 150 jours après la dernière dose de RP1 associée au nivolumab. Pour la définition des méthodes contraceptives hautement efficaces et les consignes à l'intention des patientes et de leurs partenaires (voir la section 9.6.9).
- Les patients de sexe masculin en âge de procréer doivent s'engager à éviter toute grossesse chez leur partenaire et à utiliser une méthode contraceptive hautement efficace jusqu'à 90 jours après la dernière dose de RP1, ainsi qu'à s'abstenir de tout don de sperme pendant cette période. Pour la définition des méthodes contraceptives hautement efficaces et les consignes à l'intention des patients et de leurs partenaires, voir la section 9.6.9.
- Fonction hématologique adéquate, notamment : a. Numération leucocytaire (WBC) ≥ 2,0 × 10⁹/L b. Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L c. Numération plaquettaire ≥ 100 × 10⁹/L d. Hémoglobine ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (CGR) dans les deux semaines précédant l'administration).
- Fonction hépatique normale, notamment : a. Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, chez lesquels la bilirubine totale doit être < 3,0 × la LSN) ou bilirubine directe ≤ la LSN pour un patient présentant un taux de bilirubine totale > 1,5 × la LSN. Si la bilirubine totale est > 1,5 × LSN mais ≤ 3 × LSN, les taux d’aminotransférases (AST et ALT) doivent tous deux être ≤ 3 × LSN. b. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × LSN (ou ≤ 5,0 × LSN en cas de métastases hépatiques). Remarque : si les taux d'aminotransférases (AST et/ou ALT) sont > 3 × LSN mais ≤ 5 × LSN, la bilirubine totale doit être ≤ 1,5 × LSN. c. Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5,0 × LSN, en cas de métastases hépatiques ou osseuses).
- Fonction rénale adéquate : créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine mesurée ou calculée (selon la formule de Cockcroft) ≥ 30 ml/minute chez les patients présentant un taux de créatinine > 1,5 × LSN de l'établissement.
Critères d'exclusion :
- Traitement antérieur par une thérapie oncolytique.
- Souffre de troubles médicaux graves ou non maîtrisés
- A des antécédents de troubles psychiatriques, d'abus d'alcool ou de toxicomanie susceptibles d'empêcher la participation aux exigences de l'étude.
- Femme présentant un test de grossesse sérique positif (lors du dépistage effectué dans les 72 heures précédant l'administration du traitement) ou un test de grossesse urinaire positif (jour 1 du cycle 1), ou qui allaite, ou qui prévoit de tomber enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans les 90 jours (RP1 seul) ou 150 jours (RP1 et nivolumab) suivant la dernière dose du traitement à l'étude.
- A souffert d'une affection cardiovasculaire cliniquement significative au cours des 12 mois précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude, notamment une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association, une angine instable, un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou une arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique.
- Participe actuellement ou a participé à une étude portant sur un produit expérimental, ou a utilisé un dispositif expérimental au cours des 4 semaines précédant l'administration de la première dose du traitement de l'étude. Remarque : les patients qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude clinique peuvent participer à condition qu'au moins 4 semaines se soient écoulées depuis la dernière dose du produit expérimental précédent.
- Antécédents de pneumopathie interstitielle.
- Antécédents de réactions allergiques documentées ou de réactions d'hypersensibilité aiguës attribuées au RP1, au nivolumab ou à l'un de ses excipients
- A déjà reçu une radiothérapie au cours des deux semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients doivent s'être remis de tous les effets indésirables liés à la radiothérapie, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir souffert de pneumopathie radique. Une période de sevrage d'une semaine est autorisée en cas de radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) pour une affection non liée au SNC.
- A reçu un vaccin vivant au cours des 30 jours précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude. Les vaccins vivants comprennent, sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière administrés par injection sont généralement des vaccins à virus inactivés et sont autorisés ; toutefois, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. Remarque : les vaccins contre la COVID-19 disponibles ne contiennent pas de virus vivants (voir section 7.0).
- Souffre d'une infection active aiguë ou chronique par le virus de l'hépatite B ou C, ou a des antécédents connus d'hépatite B (définie par une réactivité à l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]), d'une hépatite C active connue (définie par la présence d'ARN du VHC [test qualitatif]) ou d'une infection par le VIH. Remarque : aucun dépistage de l'hépatite B, de l'hépatite C ou du VIH n'est requis, sauf si cela est imposé par les autorités sanitaires locales ou cliniquement indiqué
- En cas d'infections herpétiques actives importantes ou de complications antérieures liées à une infection par le HSV-1 (par exemple, kératite herpétique ou encéphalite).
- A souffert d'une infection systémique nécessitant un traitement antibiotique par voie intraveineuse (IV) ou d'une autre infection grave au cours des 14 jours précédant l'administration du traitement.
- Il s'agit d'une personne privée de liberté à la suite d'une décision judiciaire ou administrative, ou d'un adulte faisant l'objet d'une mesure de protection judiciaire.
- Ajouts spécifiques à l'Allemagne : Patients nécessitant un traitement antiviral systémique (par voie orale ou intraveineuse) à long terme, dont l'activité anti-herpétique est avérée (par exemple, l'acyclovir).
- Ajouts spécifiques à l'Allemagne : Hypersensibilité connue au produit de contraste et à ses excipients, ou impossibilité de subir un examen d'imagerie avec produit de contraste.
- Réservé aux patients de la phase 1 d'extension et de la phase 2 : 22. Traitement par des préparations à base de plantes (par exemple, des compléments à base de plantes ou des médicaments traditionnels chinois) destinés à favoriser la santé générale ou à traiter la maladie faisant l'objet de l'étude, dans les deux semaines précédant la première dose et pendant toute la durée de l'étude.
- Réservé aux patients de la phase 1 d'extension et de la phase 2 : patients atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie ne nécessitant qu'un traitement hormonal substitutif, d'affections cutanées (telles que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections dont la réapparition n'est pas attendue en l'absence d'un facteur déclenchant externe sont autorisés à participer à l'étude.
- Réservé aux patients de la phase 1 d'extension et de la phase 2 : ne doivent pas avoir d'antécédents de toxicité potentiellement mortelle liée à une immunothérapie antérieure, à l'exception des cas pour lesquels une récidive est peu probable avec les mesures de prise en charge standard (par exemple, un traitement hormonal substitutif après une crise surrénalienne).
- Traitements anticancéreux systémiques, à l'exception des traitements ciblant PD-1/PD-L1, seuls ou en association, administrés dans les 4 semaines précédant l'inclusion ou dans les 5 demi-vies (la période la plus courte étant retenue) avant la première administration de RP1, ou si le patient ne s'est pas remis de tous les effets indésirables (EI) dus aux traitements antérieurs, ceux-ci devant avoir atteint le grade 1 selon le CTCAE ou leur état initial. Remarque : les patients présentant des toxicités après des traitements anticancéreux antérieurs qui ne sont pas considérées comme un risque potentiel pour la sécurité, telles qu’une neuropathie de grade ≤ 2 ou une alopécie, ou des effets indésirables à médiation immunitaire peu susceptibles de réapparaître avec des mesures standard (par exemple, un traitement hormonal substitutif après une crise surrénalienne, des insuffisances endocriniennes stables telles qu’une insuffisance thyroïdienne ou surrénalienne), font exception à ce critère et peuvent être éligibles à l’étude après discussion avec le moniteur médical.
- Affections nécessitant un traitement par des doses immunosuppressives (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) de corticostéroïdes systémiques, à l'exception d'un traitement substitutif par corticostéroïdes, dans les 14 jours précédant l'inclusion.
- Maladie leptoméningée active ou métastases cérébrales non contrôlées et non traitées : les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales traitées et présentant, au moment de la sélection, des métastases du SNC stables et asymptomatiques sont éligibles, à condition de remplir tous les critères suivants : a. L'imagerie cérébrale réalisée lors de la sélection ne montre aucun signe de progression intermédiaire depuis au moins 4 semaines, confirmée par une imagerie de contrôle, et le patient est cliniquement stable depuis au moins 2 semaines b. Présence d'une maladie mesurable en dehors du SNC c. Seules les métastases supratentorielles sont autorisées d. Pas de traitement en cours par corticostéroïdes pour une maladie du SNC ; les anticonvulsivants à dose stable sont autorisés e. Pas de radiothérapie stéréotaxique ou du cerveau entier dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
- Intervention chirurgicale majeure survenue ≤ 2 semaines avant le début du traitement à l'étude. Remarque : les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure doivent s'être rétablis avant le début du traitement à l'étude.
- Toute tumeur maligne active survenue au plus tard trois ans avant l'inclusion, à l'exception du cancer spécifique faisant l'objet de cette étude et des cancers ayant fait l'objet d'une récidive locale et ayant été traités de manière curative (par exemple, cancer de la peau de type basocellulaire ou spinocellulaire ayant fait l'objet d'une résection, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein).
- A des antécédents de pneumopathie (non infectieuse) ayant nécessité un traitement aux stéroïdes ou souffre actuellement d'une pneumopathie
- A des antécédents ou présente actuellement des signes d’une affection, d’un traitement ou d’une anomalie biologique qui pourraient nuire à l’administration du médicament à l’étude, influencer l’interprétation de la toxicité du médicament ou des effets indésirables, ou entraver la participation du patient pendant toute la durée de l’étude ; ou, de l’avis de l’investigateur traitant, la participation du patient n’est pas dans son intérêt.
Lieux et contacts
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Besancon Cedex France
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94800 Villejuif France
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