Chimiothérapie néoadjuvante associée à une radiothérapie stéréotaxique corporelle sur la tumeur primaire +/- durvalumab (MEDI4736), +/- oléclumab (MEDI9447) dans le cancer du sein luminal B : essai randomisé de phase II.
Date de révision : 09/05/2025
Femme
Entre 18 ans et 64 ans
Date de début de recrutement : 24/10/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Âge ≥ 18 ans
- Test de grossesse sérique (pour les sujets en âge de procréer) négatif dans les deux semaines précédant la première dose administrée dans le cadre de l'étude.
- Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant la période de sélection, pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 12 mois après la dernière administration du traitement à l'étude. Il est fortement recommandé au partenaire masculin d'une participante d'utiliser également un préservatif masculin et un spermicide pendant toute cette période.
- Fonction médullaire adéquate telle que définie ci-dessous : • Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 500/µL, soit 1,5 x 109 /L • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL • Plaquettes ≥ 100 000/µL, soit 100 x 109 /L
- Fonction hépatique adéquate telle que définie ci-dessous : • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN. En cas de syndrome de Gilbert connu, une valeur ≤ 3 x LSN est autorisée • AST (SGOT) ≤ 3,0 x LSN • ALT (SGPT) ≤ 3,0 x LSN
- Fonction rénale adéquate telle que définie ci-dessous : • Créatinine ≤ 1,5 x UNL ou eGFR ≥ 40 ml/min/1,73 m2 15. Fonction coagulante adéquate telle que définie ci-dessous
- Fonction coagulante adéquate telle que définie ci-dessous : • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN
- Réalisation de toutes les procédures de sélection nécessaires dans les 28 jours précédant la randomisation (sauf indication contraire écrite).
- Disposition à fournir des échantillons de tissus et de sang à des fins d'immunomonitoring et de recherche translationnelle
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %. La FEVG réalisée dans le cadre d'un examen de routine est acceptée si elle a été effectuée dans les 6 mois précédant le début du dépistage.
- Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé obtenu avant toute procédure liée à l'étude.
- Femme
- Critère d'inclusion pour la phase II uniquement (tous les sujets de la phase II) : 20. Échantillon tumoral fourni pour l'évaluation centrale PD-L1 IHC (test effectué pendant la période de sélection).
- Critère d'inclusion applicable uniquement à la FRANCE (sujets de la phase de sécurité et de la phase II) 21. Affilié au système de sécurité sociale français (applicable uniquement aux sujets traités en France)
- Indice de performance ECOG ≤ 1
- Poids ≥ 35 kg
- Diagnostic histologique d'adénocarcinome mammaire invasif positif aux récepteurs d'œstrogènes (ER-positif) et HER2-négatif, conformément aux directives actualisées de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) et du College of American Pathologists (CAP) et réalisé selon les tests locaux. De plus, seuls les tumeurs présentant un indice de prolifération Ki67 ≥ 15 % ou un grade histologique III sont acceptés.
- Accord pour réaliser de nouvelles biopsies à des fins d'étude afin de fournir des échantillons de tissus
- Score génomique MammaPrint indiquant un risque élevé selon les tests centralisés, sauf dans les cas spécifiques mentionnés ci-dessous. Le test MammaPrint ne sera effectué que pour les tumeurs mammaires luminales B présentant un indice de prolifération Ki67 ≥ 15 % ou des tumeurs de grade histologique III. (Le test doit être effectué pendant la période de dépistage.)
- Taille de la tumeur : • Si le sujet est cN0 : taille de la tumeur ≥ 2 cm, telle que déterminée par imagerie IRM. • Si le sujet est cN1, cN2 ou cN3 : taille de la tumeur ≥ 1,5 cm, telle que déterminée par IRM. L'IRM n'est pas obligatoire en cas de contre-indications médicales à la réalisation d'une IRM (par exemple, obésité ou claustrophobie). Dans ce cas, l'évaluation de la tumeur doit être réalisée par échographie.
- Les tumeurs adénocarcinomes mammaires multifocales, multicentriques, unilatérales ou bilatérales sont autorisées à condition que tous les foyers biopsiables soient ER+/HER2- selon les tests locaux et que tous les foyers puissent recevoir un traitement SBRT dans les limites dosimétriques définies. Dans certains cas, une biopsie séparée de chaque foyer n'est pas obligatoire, mais uniquement si toutes les conditions suivantes sont réunies. • petite lésion focale • lésion à proximité immédiate du cancer primaire principal à partir duquel une biopsie a été prélevée • l'investigateur et le radiologue considèrent que la lésion est clairement liée au cancer du sein primaire principal à partir duquel une biopsie a été prélevée • la lésion sera retirée lors de la même tumorectomie que le cancer du sein primaire principal. En cas de maladie bilatérale, multifocale ou multicentrique, le site sélectionné pour la biopsie pré-traitement doit correspondre au site de la plus grande lésion mesurable répondant aux critères d'éligibilité. L'emplacement du site de biopsie tumorale (latéralité, quadrant, position par rapport au mamelon et type de modalité d'imagerie pour guider la biopsie) doit être consigné.
Critères d'exclusion :
- Femmes enceintes et/ou allaitantes.
- Infection active, notamment : • Tuberculose (TB) (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, ainsi que le dépistage de la TB conformément aux pratiques locales) • Hépatite B (résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (HBsAg)). Les sujets ayant eu une infection par le VHB dans le passé ou dont l'infection est guérie (définie par la présence d'anticorps anti-core de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. • Hépatite C. Les sujets positifs pour les anticorps de l'hépatite C (VHC) sont éligibles uniquement si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
- Maladie cardiovasculaire grave, telle qu'une cardiopathie de classe II ou supérieure selon la New York Heart Association, un infarctus du myocarde, un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral au cours des trois derniers mois, des arythmies instables et/ou une angine instable.
- Problème médical nécessitant une anticoagulation systémique actuelle ou antécédents d'hypercoagulabilité congénitale. Les sujets prenant de l'aspirine à des doses inférieures à 325 mg par jour sont éligibles à condition que leur temps de prothrombine se situe dans la fourchette normale de l'établissement. L'utilisation d'un anticoagulant local pour l'entretien du port est autorisée.
- Sujets ayant des antécédents de thrombose veineuse au cours des 12 mois précédant la première dose prévue du traitement à l'étude (oléclumab)
- Diabète sucré de type 1 ou diabète sucré de type 2 mal contrôlé défini par un taux d'hémoglobine A1C ≥ 8 % ou une glycémie à jeun ≥ 160 mg/dL (ou 8,8 mmol/L)
- Tout vaccin vivant (atténué) dans les 30 jours précédant le début prévu du traitement à l'étude.
- Prise préalable d'un traitement immunosuppresseur systémique (à l'exception des corticostéroïdes) dans les 30 jours précédant le début prévu du traitement à l'étude.
- Radiothérapie préalable du sein ipsilatéral
- Immunothérapie préalable, y compris vaccin antitumoral, cytokine, anti-CTLA4, PD-1/PD-L1, y compris durvalumab, blocage ou agents similaires
- Utilisation concomitante d'autres médicaments expérimentaux
- Sujet présentant un trouble médical, neuropsychiatrique, chirurgical ou lié à la toxicomanie important, actuellement non contrôlé par un traitement, qui, selon l'avis du chercheur principal, pourrait nuire à la réalisation de l'étude.
- Toute toxicité non résolue de grade ≥ 2 selon les critères NCI CTCAE résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion. Les sujets présentant une neuropathie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation du médecin de l'étude. Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou oleclumab ne peuvent être inclus qu'après consultation du médecin de l'étude.
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection persistante ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, troubles gastro-intestinaux chroniques graves associés à une diarrhée, ou maladie psychiatrique/situation sociale susceptible de limiter le respect des exigences de l'étude, d'augmenter considérablement le risque d'effets indésirables ou de compromettre la capacité du sujet à donner son consentement éclairé par écrit.
- Antécédents ou preuves actuelles de toute affection, thérapie ou anomalie biologique susceptible de fausser les résultats de l'essai, d'empêcher le sujet de participer à l'essai pendant toute sa durée ou de nuire à l'intérêt du sujet, selon l'avis du chercheur traitant.
- Transplantation d'organe antérieure
- Sujets présentant une obstruction de l'écoulement urinaire
- Critère d'exclusion applicable uniquement à la FRANCE (sujets de la phase de rodage et de la phase II). Personnes vulnérables au sens de l'article L.1121-6 du CSP, adultes faisant l'objet d'une mesure de protection juridique ou incapables d'exprimer leur consentement au sens de l'article L.1121-8 du CSP.
- Cancer du sein de stade TNM cT4, y compris le cancer inflammatoire du sein
- Présence de métastases à distance
- Contre-indication au traitement par paclitaxel, doxorubicine ou cyclophosphamide, ou allergie connue à toute substance testée ou à tout excipient (par exemple, formulations de chimiothérapie ou d'immunothérapie). Contre-indication chez les sujets présentant une sensibilité connue à l'acétaminophène/paracétamol, à la diphénhydramine ou à un antihistaminique équivalent (il s'agit d'une contre-indication au traitement par l'oléclumab).
- Contre-indication connue auparavant pour le traitement par radiothérapie, telle que les troubles génétiques rares associés à des anomalies de réparation de l'ADN, comme l'ataxie-télangiectasie (A-T), le syndrome de Nijmegen (NBS) et l'anémie de Fanconi.
- Maladie auto-immune active ou antérieure documentée (y compris maladie inflammatoire intestinale, maladie cœliaque, granulomatose de Wegener) au cours des 3 dernières années. REMARQUE : les sujets présentant une atopie ou un asthme infantile, un vitiligo, une alopécie, une maladie de Grave, une thyroïdite de Hashimoto ou un psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus.
- Antécédents de cancer actif au cours des 5 dernières années, à l'exception des cancers localisés considérés comme guéris et présentant, selon l'avis de l'investigateur, un faible risque de récidive. Exemples : cancer basocellulaire ou spinocellulaire de la peau, cancer superficiel de la vessie, carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein.
- Antécédents connus ou tout signe de pneumopathie active non infectieuse.
Lieux et contacts
Informations pratiques pour participer à cet essai.
Contacts
Comment postuler ?
Pour participer à cet essai clinique, veuillez contacter la personne responsable de l'étude. Vous trouverez ses coordonnées dans la section "Lieux et contacts", puis "Contacts".