Étude de phase I/II sur le paclitaxel associé au carboplatine et au durvalumab (MEDI4736), avec ou sans oléclumab (MEDI9447), dans le traitement du cancer du sein triple négatif localement récurrent inopérable ou métastatique non traité auparavant.
Date de révision : 29/04/2025
Femme
Entre 18 ans et 64 ans
Date de début de recrutement : 18/06/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Âge ≥ 18 ans
- Fourniture d'un échantillon archivé de biopsie diagnostique FFPE ou de tumeur primaire chirurgicale (ou d'au moins 20 lames non colorées, fraîchement coupées aux fins de l'étude). En cas de traitement néoadjuvant (avant la chirurgie), la biopsie diagnostique est préférable.
- Au moins 6 mois se sont écoulés entre la fin du traitement chirurgical et/ou systémique à visée curative (par exemple, la date de la chirurgie primaire de la tumeur mammaire ou la date de la dernière administration de chimiothérapie adjuvante (la radiothérapie n'est pas incluse), selon la dernière de ces dates) et la première récidive locale ou à distance documentée de la maladie (REMARQUE : ne s'applique pas aux maladies métastatiques de novo).
- Au moins une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1. Les lésions tumorales situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
- Fonctionnement adéquat des organes : a) Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1500/µl (sans ajout de facteurs de croissance) b) Plaquettes [PLT] ≥ 100000/µl (sans ajout de facteurs de croissance/transfusions préalables) c) Hémoglobine (Hb) ≥ 10 g/dl (sans ajout de facteurs de croissance/transfusions préalables) d) Créatinine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 60 ml/min, calculé selon la méthode standard de l'établissement. Si le DFG est inférieur à 60 ml/min, une clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures peut être effectuée afin d'exclure une sous-estimation du DFG. e) Bilirubine sérique totale (TBL) ≤ 1,5 x LSN, sauf si le sujet présente un syndrome de Gilbert documenté, auquel cas une valeur pouvant atteindre 3 x LSN est acceptable f) Aspartate et alanine aminotransférase (AST/ALT) ≤ 2,5 x LSN, sauf en cas de métastases hépatiques, auquel cas la valeur doit être ≤ 5 x LSN. g) Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, à condition que l'INR et le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) se situent dans la fourchette thérapeutique prévue pour l'utilisation des anticoagulants.
- Indice de performance (PS) de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG
- Les femmes en âge de procréer (FSCP) doivent être disposées à utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (décrite en détail à la section 6.6 du protocole) pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. Les FSCP doivent avoir subi un test de grossesse sérique négatif dans les 28 jours précédant le début du traitement. Les FSCP sont celles qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale ou qui ont eu des règles pendant au moins 1 an.
- Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique susceptible d'entraver le respect du protocole de l'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.
- Absence de toute maladie concomitante qui empêcherait l'évaluation de la sécurité
- Accord pour fournir des échantillons de tissus et de sang à des fins de recherche
- Un consentement éclairé écrit doit être obtenu conformément aux normes ICH/GCP et aux réglementations nationales/locales avant l'inclusion du patient.
- Femme
- Critère d'inclusion applicable uniquement à la FRANCE : affiliation au système de sécurité sociale français. Remarque : les patients éligibles à l'essai Synergy sont également éligibles au programme AURORA (NCT02102165) ou à tout autre programme de dépistage moléculaire similaire, visant à comprendre les aberrations moléculaires dans le cancer du sein métastatique. Les patients peuvent être inclus dans les deux essais dans les centres recrutant des patients pour AURORA ou pour tout autre programme de dépistage moléculaire similaire, à condition que des échantillons de tissu tumoral et de sang puissent être prélevés pour les deux études. Si les échantillons de tissu et de sang ne peuvent pas être prélevés pour les deux, c'est à l'investigateur (et au patient) de décider dans quel essai le patient sera inclus.
- Durée de vie d'au moins 12 semaines
- Poids corporel supérieur à 35 kg
- La récidive locale récurrente ou métastatique doit être confirmée histologiquement comme étant un cancer triple négatif chez les patients n'ayant pas reçu de traitement systémique auparavant et qui ne peuvent pas être traités dans un but curatif. Les patients nouvellement diagnostiqués avec une maladie métastatique de novo sont éligibles.
- Négativité des récepteurs d'œstrogènes (ER) et de progestérone (PR) (<1 % de cellules positives dans la tumeur invasive, déterminée localement par IHC selon les critères ASCO/CAP)
- Négativité du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) (coloration IHC négative [score 0 ou 1] ou hybridation in situ par fluorescence [FISH] négative selon les directives et recommandations de l'ASCO/CAP de 2013) et déterminée localement. Remarque : les patientes initialement diagnostiquées avec un cancer du sein hormono-récepteur positif et/ou HER2 positif OU les patientes métastatiques de novo avec une tumeur primaire hormono-récepteur positive (faible positivité ou négativité ER et positivité PR) considérées comme non cliniquement pertinentes sont éligibles si la biopsie tumorale obtenue à partir d'une récidive locale ou d'un site de métastase à distance confirme la maladie TNBC.
- Évaluation confirmée des marqueurs PD-L1 et CD73 par immunohistochimie, telle que documentée par des tests centralisés effectués sur un échantillon représentatif de tissu tumoral à des fins de stratification (uniquement pour la phase II).
- Fourniture d'échantillons de tissus récidivants/métastatiques provenant de résections, de biopsies à l'aiguille, d'excisions, d'incisions, de ponctions ou de biopsies à la pince : - au moins 1 tissu tumoral FFPE [fixé au formol et inclus dans la paraffine] et 1 noyau congelé en priorité, si possible, 2 noyaux supplémentaires de tissu tumoral frais doivent également être prélevés. - L'aspiration à l'aiguille fine (FNA) (définie comme des échantillons qui ne préservent pas l'architecture tissulaire et produisent une suspension cellulaire et/ou des frottis), le brossage et les culots cellulaires provenant d'échantillons cytologiques ne sont pas acceptables. Remarque 1 : si la participante vient de subir une biopsie d'une lésion métastatique, elle n'est éligible que si un échantillon de tissu FFPE (ou au moins 20 lames non colorées, fraîchement coupées aux fins de l'étude) de la lésion métastatique/récurrente est disponible. Dans cette situation uniquement, les carottes congelées ne sont pas obligatoires. Remarque 2 : en cas de maladie métastatique de novo, si la biopsie d'une lésion métastatique n'est pas possible, le sujet est éligible si des échantillons de la lésion tumorale primaire (FFPE + carotte congelée) sont disponibles.
Critères d'exclusion :
- Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [par exemple, la colite ou la maladie de Crohn], la diverticulite [à l'exception de la diverticulose], le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de sarcoïdose ou le syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes : a) Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie b) Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif c) Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique d) Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation du promoteur e) Patients atteints de la maladie cœliaque contrôlée uniquement par un régime alimentaire
- Métastases non traitées du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. Les sujets ayant déjà reçu un traitement local (radiochirurgie stéréotaxique ou radiothérapie totale du cerveau) pour des métastases cérébrales peuvent participer à l'étude à condition que leurs métastases cérébrales soient stables d'après une IRM cérébrale récente (réalisée au cours des deux semaines précédant l'inclusion) et qu'ils présentent une maladie mesurable en dehors du SNC. Remarque : les métastases cérébrales connues sont considérées comme actives (et non éligibles pour l'essai) si l'un des critères suivants est applicable : a) une imagerie cérébrale récente montre une progression des lésions existantes et/ou l'apparition de nouvelles lésions ; b) les symptômes neurologiques attribués aux métastases cérébrales ne sont pas revenus à leur niveau initial ; c) des stéroïdes ont été utilisés pour la prise en charge des symptômes liés aux métastases cérébrales dans les 14 jours suivant l'inclusion ; d) Achèvement d'un traitement local pour les métastases cérébrales dans les 28 jours suivant l'inscription
- Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par le chercheur principal) dans les 28 jours précédant l'inscription. Remarque : une intervention chirurgicale locale sur des lésions isolées à des fins palliatives est acceptable.
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, a) Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque. Les patients précédemment traités par anthracyclines sont éligibles si un bilan cardiaque récent (< 6 mois) a démontré une fraction d'éjection ventriculaire gauche normale (FEVG ≥ 50 %). b) Une maladie pulmonaire interstitielle c) Des troubles gastro-intestinaux chroniques graves associés à une diarrhée d) Une maladie psychiatrique/une situation sociale susceptible de limiter le respect des exigences de l'étude, d'augmenter considérablement le risque d'effets indésirables ou de compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit
- Antécédents médicaux, notamment : a) insuffisance cardiaque congestive de classe II à IV ; b) infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant l'inscription ; c) thrombose veineuse profonde (TVP) ou événement thromboembolique dans les 12 mois précédant l'inscription ; d) antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire nécessitant un traitement médical ; e) processus inflammatoire intra-abdominal au cours des 12 mois précédant l'inscription, tel que, sans s'y limiter, diverticulite, ulcère gastro-duodénal ou colite f) antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisante (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse, de pneumopathie idiopathique ou de signes de pneumopathie active g) Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire, à l'exception des tumeurs malignes traitées dans un but curatif et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose de IP et présentant un faible risque de récidive, d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie, d'un carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie h) État post-greffe allogénique de moelle osseuse ou de greffe d'organe solide
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Critère d'exclusion applicable uniquement en FRANCE : Personnes vulnérables au sens de l'article L.1121-6 du Code de la santé publique, adultes faisant l'objet d'une mesure de protection juridique ou incapables d'exprimer leur consentement au sens de l'article L.1121-8 du Code de la santé publique.
- Traitement actuel ou antérieur par des médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'inscription. Les exceptions à ce critère sont les suivantes : a) Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire) b) Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent c) Stéroïdes en prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication pour un scanner)
- Tout vaccin vivant atténué administré dans les 28 jours précédant l'inscription ou prévision qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude.
- Traitement quotidien chronique par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) (une utilisation occasionnelle pour le soulagement symptomatique de troubles médicaux, par exemple maux de tête, fièvre, est autorisée)
- Infection active, notamment a) tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents médicaux, un examen physique, les résultats radiographiques et un dépistage de la tuberculose conforme aux pratiques locales) b) hépatite B (résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (HBsAg)). Les patients ayant eu une infection par le VHB dans le passé ou dont l'infection est guérie (définie par la présence d'anticorps anti-HBc et l'absence d'AgHBs) sont éligibles. c) Hépatite C. Les patients positifs aux anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. d) Virus de l'immunodéficience humaine (anticorps anti-VIH 1/2 positifs).
- Traitement par des agents immunostimulants systémiques, y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron (IFN) alpha, l'IFN bêta, l'interleukine (IL) 2, les cytokines IL-2 conjuguées dans les 42 jours ou cinq demi-vies du médicament, selon la période la plus longue, avant le dépistage.
- Traitement antérieur par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (par exemple, anti-PD-1, anti-PD-L1 y compris le durvalumab, anti-molécule-4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques), des anticorps anti-CD73, des antagonistes des récepteurs A2A de l'adénosine, ou un traitement antérieur par des agonistes CD137/agonistes OX-40 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant la co-stimulation des lymphocytes T ou d'autres thérapies immunomodulatrices
- Toute toxicité non résolue de grade ≥ 2 selon les critères NCI CTCAE résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.
- Réactions d'hypersensibilité connues aux médicaments à l'étude ou à l'un des excipients, aux prémédications (acétaminophène/paracétamol, diphénhydramine ou antihistaminique équivalent et méthylprednisolone ou glucocorticoïde équivalent) et à d'autres composés contenant du platine.
Lieux et contacts
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