Sécurité et tolérance locales et systémiques de doses croissantes de TOP-N53, un inhibiteur de la phosphodiestérase-5 (PDE5) libérant de l'oxyde nitrique (NO), administré par voie topique sur les plaies de patients atteints d'ulcères digitaux (UD) dans le cadre d'une sclérose systémique (SSc), dans un essai clinique ouvert, contrôlé par véhicule, de phase 2a, multicentrique.
Date de révision : 21/01/2026
8 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 12/01/2026
Critères :
Critères d'inclusion :
- Participants capables de comprendre et de suivre les instructions pendant l'essai clinique
- Couverture par le système d'assurance maladie et/ou conformité aux recommandations de la législation nationale en vigueur relative à la recherche biomédicale
- Consentement éclairé écrit signé conformément à l'ICH-GCP et à la législation locale avant l'admission à l'essai clinique
- Participants masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans lors du dépistage (V0) atteints de SSc, cutanée limitée ou diffuse, selon les critères 2013 de l'American College of Rheumatology (ACR)/EULAR.
- Au moins une DU active, considérée comme la DU cardinale, due à une SSc, d'un diamètre ≥ 2 mm lors du dépistage (V0) et à l'inclusion (V1/V1b), avec au moins une atteinte du derme, située au bout du doigt ou une DU ischémique distale par rapport à l'articulation métacarpophalangienne.
- Participants répondant à l'un des deux critères suivants : a. Sous traitement stable par sildénafil PO à raison de 20 mg TID [3 fois par jour] pendant au moins 2 semaines avant le dépistage (V0) ou b. Ne prenant aucun inhibiteur de la PDE5 par voie orale (sildénafil, tadalafil, vardénafil, mirodénafil) ni inhibiteur non sélectif de la PDE (théophylline, dipyridamole) à quelque dose que ce soit (y compris à des fins récréatives) pendant au moins 4 semaines avant le dépistage (V0)
- L'examen physique doit ne révéler aucun signe de maladie autre que la SSc, sauf si l'investigateur estime qu'une anomalie n'a pas d'incidence sur les résultats de l'essai clinique (dépistage [V0] et situation initiale [V1/V1b]).
- Les médicaments concomitants tels que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline, les inhibiteurs calciques et les antiagrégants plaquettaires doivent avoir été utilisés à des doses stables pendant au moins deux semaines avant le dépistage (V0), le cas échéant.
- Les femmes volontaires en âge de procréer1 doivent soit être définitivement stérilisées1, soit accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (taux d'échec ˂ 1 % par an en cas d'utilisation régulière et correcte)2 pendant toute la durée de l'essai clinique et pendant au moins 7 semaines après la dernière administration de l'IP.
- Un participant masculin dont la partenaire est en âge de procréer1 doit accepter d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates (mesures contraceptives adéquates conformément à la réglementation ou aux pratiques locales).
Critères d'exclusion :
- Toute DU accompagnée d'une des complications suivantes : infection clinique d'un ulcère actif/péri-ulcère, ostéite, gangrène (dépistage [V0] et référence [V1/V1b])
- Intervention chirurgicale majeure dans les 8 semaines précédant la visite de dépistage (V0)
- Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale > 1,5 x LSN
- Traitement par prostanoïdes IV : soit en cours, soit pris au cours des 4 semaines précédant l'inscription, soit prévu pour les 4 semaines suivant le dernier traitement par IP pendant l'essai clinique.
- Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) (formule de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) ≤ 60 ml/min/1,73 m² (correspond à un DFG légèrement à modérément réduit)
- Valeurs cliniques hors de la plage de référence qui, selon l'investigateur, nécessitent un examen plus approfondi et empêchent l'inclusion dans l'essai clinique (cliniquement significatif)
- Test positif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), sauf si cela est connu d'après les antécédents médicaux.
- Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg), sauf si cela est connu d'après les antécédents médicaux.
- Test positif aux anticorps anti-virus de l'hépatite C (anti-VHC), sauf si cela est connu d'après les antécédents médicaux.
- Actuellement inscrit à une autre étude clinique ou essai clinique, ou moins de 30 jours avant la visite de sélection (V0) (moins de 2 mois pour tout essai clinique expérimental avec des inhibiteurs de la PDE5, des activateurs ou stimulateurs de la guanylate cyclase, ou toute autre intervention interférant avec la voie cGMP plus large) depuis la fin d'une autre étude clinique ou d'un autre essai clinique, ou recevant d'autres traitements expérimentaux.
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Participants atteints d'une maladie hépatique chronique sous-jacente (insuffisance hépatique de classe A, B ou C selon l'échelle de Child-Pugh)
- Selon l'avis de l'investigateur, le participant ne devrait pas prendre part à l'essai clinique s'il n'est pas en mesure de se conformer aux exigences du CTP ou s'il n'est pas en mesure de mener à bien l'essai clinique comme prévu.
- Lien étroit avec l'investigateur (par exemple, un proche parent) ou avec des personnes travaillant dans le ou les centres d'essais cliniques, ou participant employé par le promoteur
- Traitements par prostanoïdes PO (selexipag), nitrovasodilatateurs (par exemple, trinitrate de glycéryle, dinitrate d'isosorbide, mononitrate d'isosorbide, molsidomine), stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (riociguat) pendant 1 semaine avant le dépistage (V0)
- Le participant est institutionnalisé en raison d'une décision judiciaire ou réglementaire.
- Participants présentant un score cutané de Rodnan modifié (mRSS) > 35 (dépistage [V0])
- Traitement par tout autre inhibiteur de la PDE5 (tadalafil, vardénafil) à l'exception du sildénafil si le critère d'inclusion n° 5a est rempli, ou par un inhibiteur non sélectif de la PDE (théophylline, dipyridamole) à n'importe quelle posologie pendant les 4 semaines précédant le dépistage (V0) et pendant l'essai clinique.
- Douleur réfractaire due aux DU (NRS ≥ 6) (dépistage [V0] et référence [V1/V1b])
- Antécédents actifs ou passés de calcinose au site de la DU cardinale désignée
- Manifestations organiques instables de la SSc qui nécessitent une attention médicale immédiate et un traitement, par exemple, crise rénale sclérodermique, ou lorsque d'autres manifestations organiques de la SSc (maladie pulmonaire interstitielle [MPI], hypertension pulmonaire, troubles gastro-intestinaux avec syndrome de malabsorption ou hémorragie, atteinte myocardique primaire symptomatique) sont mal contrôlées et/ou sont déterminantes pour la symptomatologie clinique.
- Toute malignité active ou suspectée documentée ou antécédents de malignité dans les 5 ans précédant la visite de dépistage (V0), à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau traité de manière appropriée, des kératoses actiniques, du cancer de la prostate « sous surveillance » ou du carcinome in situ du col de l'utérus.
- Participants atteints d'une maladie ou d'un trouble grave autre que la SSc qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait mettre le participant en danger en raison de sa participation, interférer avec les procédures de l'essai clinique ou susciter des inquiétudes quant à la capacité du participant à participer à l'essai clinique, ou tout trouble médical susceptible d'entraîner une espérance de vie inférieure à 12 mois.
- Le participant est vulnérable (sous protection juridique)
- Résultats cliniquement significatifs à l'ECG lors de la visite de dépistage (V0) ou dans l'historique ECG, y compris les enregistrements Holter sur 24 heures, en particulier un allongement de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTcB) ≥ 450 ms pour les hommes et ≥ 460 ms pour les femmes, des arythmies ventriculaires ou des battements ventriculaires ectopiques.
- Pression artérielle systolique (PAS) < 95 mmHg ou pression artérielle diastolique (PAD) < 50 mmHg , fréquence cardiaque < 50 battements par minute en position assise (si le participant est très athlétique selon l'évaluation de l'investigateur, une fréquence cardiaque < 50 bpm est autorisée) lors de la visite de sélection (V0) ou de la visite initiale (V1/V1b) ; une mesure répétée sera autorisée.
- Traitement par glucocorticoïdes systémiques et immunosuppresseurs (sauf s'ils sont utilisés comme traitements de fond stables pour la SSc à des doses inchangées [prescrites par les médecins traitants des participants] pendant au moins 4 semaines avant le dépistage [V0]).
- Contre-indications selon l'IB du sildénafil et le SmPC du sildénafil-Teva applicables uniquement aux participants répondant au critère d'inclusion n° 5a : a. Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients énumérés dans le tableau 6 du protocole. b. Co-administration avec des donneurs de NO (tels que le nitrite d'amyle) ou des nitrates sous quelque forme que ce soit en raison des effets hypotenseurs des nitrates. Cependant, dans l'essai clinique actuel avec l'administration topique, sur la plaie, du donneur de NO et de l'inhibiteur de la PDE5 TOP-N53 en tant qu'IP 2 chez des patients sous sildénafil, tout risque d'effets hypotenseurs est minime car l'exposition plasmatique au TOP-N53 devrait être inférieure à la MABEL. c. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, avec des stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée car elle peut potentiellement entraîner une hypotension symptomatique. d. Association avec les inhibiteurs les plus puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir). e. Participants présentant une perte de vision dans un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOINA), que cet épisode soit lié ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5. f. Antécédents récents d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde.
- Hypersensibilité connue ou suspectée ou réactions allergiques connues aux composants des IP ou autres pansements requis pour les soins standard pendant le traitement clinique
- Allergie connue aux anesthésiques amides locaux
Lieux et contacts
Informations pratiques pour participer à cet essai.
Contacts
Sites des essais
Adresse
Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
38043 Grenoble Cedex 9 France
Centre Hospitalier Universitaire De Bordeaux
33000 Bordeaux France
Centre Hospitalier Universitaire De Lille
59000 Lille France
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