A5481092 : ÉTUDE DE PHASE 1/2 VISANT À ÉVALUER LE PALBOCICLIB (IBRANCE®) EN ASSOCIATION AVEC L'IRINOTÉCAN ET LE TEMOZOLOMIDE OU EN ASSOCIATION AVEC LE TOPOTÉCAN ET LE CYCLOPHOSPHAMIDE CHEZ DES PATIENTS PÉDIATRIQUES PRÉSENTANT DES TUMEURS SOLIDES RÉCURRENTES OU RÉFRACTAIRES
Date de révision : 20/02/2025
15 participants
Homme Femme
Jusqu'à 64 ans
Critères :
Critères d'inclusion :
- Tumeur solide récidivante ou réfractaire confirmée histologiquement comme suit : •Pour les parties relatives à l'augmentation de la dose et à la détermination de la dose : tumeur solide récidivante ou réfractaire confirmée histologiquement (y compris les tumeurs du SNC, mais pas les lymphomes). Les patients atteints d'un gliome pontique intrinsèque diffus ne doivent pas nécessairement présenter une récidive confirmée par radiographie uniquement pour être admissibles. •Pour les cohortes d'extension de la dose : tumeur solide récidivante ou réfractaire confirmée par examen histologique, y compris, mais sans s'y limiter, le sarcome à cellules entérodermiques, la tumeur rhabdoïde, le rhabdomyosarcome, le neuroblastome et le médulloblastome. Les patients atteints d'un gliome pontique intrinsèque diffus ne doivent pas nécessairement présenter une récidive confirmée par radiographie uniquement pour être inclus dans l'étude. • Pour les cohortes spécifiques à une tumeur : tumeur solide récidivante ou réfractaire confirmée par histologie, y compris, mais sans s'y limiter, le sarcome à cellules Ewing, la tumeur rhabdoïde, le rhabdomyosarcome, le neuroblastome et le médulloblastome. Les patients atteints d'un gliome pontique intrinsèque diffus ne doivent pas nécessairement présenter une récidive confirmée par radiographie uniquement pour être admissibles. • Pour la partie randomisée de phase 2 : sarcome d'Ewing confirmé histologiquement au moment du diagnostic ou de la récidive, avec présence d'un réarrangement EWSR1-ETS ou FUS-ETS. La confirmation histopathologique des deux partenaires de réarrangement EWSR1-ETS ou FUSETS est requise OU la disponibilité d'un échantillon de tissu tumoral fixé au formol et inclus dans la paraffine (FFPE) pour un test centralisé. Le patient doit présenter une maladie récidivante ou réfractaire et au moins une maladie évaluable dans au moins un site autre que la moelle osseuse pouvant être suivi par imagerie.
- Âge ≥ 2 ans et < 21 ans au moment de l'entrée dans l'étude. Se reporter à la section 4.3 pour les critères de reproduction applicables aux participants masculins et féminins. 3. Indice de performance de Lansky ≥ 50 % pour les patients ≤ 16 ans, ou indice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 1 ou 2 pour les patients > 16 ans.
- Indice de performance de Lansky ≥ 50 % pour les patients âgés de 16 ans ou moins, ou indice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2 pour les patients âgés de plus de 16 ans.
- Fonction médullaire adéquate. • Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 000/mm3 ; • Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm3 (sans transfusion, aucune transfusion plaquettaire au cours des 7 jours précédant l'entrée dans l'étude) ; • Hémoglobine ≥ 8,5 g/dL (transfusion autorisée)
- Fonction rénale adéquate : le taux de créatinine sérique en fonction de l'âge/du sexe doit être inférieur ou égal aux limites maximales suivantes
- Fonction hépatique adéquate, notamment : • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 × LSN pour l'âge, si attribuable à une atteinte hépatique ; • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN pour l'âge, sauf si le patient présente un syndrome de Gilbert documenté ; les patients présentant un syndrome de Gilbert documenté sont éligibles si la bilirubine directe se situe dans les limites normales (≤ LSN).
- Les patients inclus dans la phase 1 de l'étude et dans les cohortes spécifiques à une tumeur doivent présenter une maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST version 1.1 ou RANO modifiés pour les maladies du SNC, ou au moins une maladie évaluable par l'INRC pour les neuroblastomes. Les patients éligibles atteints d'un neuroblastome doivent présenter au moins l'un des critères suivants au moment de leur inclusion dans l'étude : •Tumeur mesurable par tomodensitométrie ou IRM, avide sur le scanner MIBG ou présentant une augmentation de la fixation du FDG sur le scanner TEP ; • Lésion avide au scan MIBG avec une absorption positive sur au moins un site ; • Pour les maladies qui ne sont pas avides au scan MIBG, au moins une lésion présentant une augmentation de l'absorption du FDG au scan TEP ET un neuroblastome viable confirmé par une biopsie actuelle ou antérieure ; • Atteinte de la moelle osseuse avec plus de 5 % de cellules de neuroblastome dans au moins un échantillon provenant de biopsies bilatérales de la moelle osseuse ; •Dans le cas d'une maladie des tissus mous réfractaire non avide au MIBG qui ne présente pas d'augmentation de l'absorption du FDG, une biopsie de la lésion est nécessaire pour documenter la présence d'un neuroblastome viable, sauf si le patient présente une nouvelle lésion des tissus mous (preuve radiographique de la progression de la maladie). Les patients atteints d'EWS inscrits à la phase 2 de l'étude sont éligibles s'ils présentent au moins une maladie évaluable (par exemple, une maladie touchant uniquement les os sans composante des tissus mous).
- Rétablissement à un grade ≤ 1 selon l'échelle CTCAE, ou au niveau initial, après toute toxicité aiguë non hématologique liée à une intervention chirurgicale, une chimiothérapie, une immunothérapie, une radiothérapie, une thérapie de différenciation ou une thérapie biologique antérieures, à l'exception de l'alopécie.
- Test de grossesse sérique/urinaire (pour toutes les filles âgées de 8 ans ou plus) négatif lors du dépistage et lors de la visite initiale.
Critères d'exclusion :
- Phase 1 et cohortes spécifiques à la tumeur : pour le palbociclib en association avec l'IRN et le TMZ, traitement préalable par un inhibiteur de CDK4/6 ou progression pendant le traitement par un schéma thérapeutique contenant de l'IRN et du TMZ. Les patients qui ont reçu l'association IRN et TMZ et qui n'ont pas présenté de progression pendant le traitement sont éligibles. Pour les patients participant à l'essai sur le palbociclib en association avec le TOPO et le CTX, traitement préalable par un inhibiteur de CDK4/6 ou progression pendant le traitement par un régime contenant du TOPO et du CTX. Les patients ayant reçu l'association TOPO et CTX et n'ayant pas présenté de progression pendant le traitement par ces médicaments sont éligibles. Partie de phase 2 : traitement préalable par un inhibiteur de CDK4/6 ou progression pendant le traitement par un régime contenant de l'IRN ou du TMZ. Les patients qui ont reçu de l'IRN et/ou du TMZ et qui n'ont pas progressé pendant le traitement sont éligibles.
- Les patients présentant des tumeurs cérébrales symptomatiques connues ou des métastases cérébrales et nécessitant des stéroïdes, sauf s'ils ont reçu une dose stable ou décroissante de stéroïdes pendant plus de 14 jours.
- Trouble héréditaire de l'insuffisance médullaire.
- QTc >470 ms.
- Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou non contrôlée, notamment : • Antécédents ou insuffisance cardiaque congestive active ; si le patient a souffert d'insuffisance cardiaque congestive et que celle-ci est résolue depuis plus d'un an, il sera considéré comme éligible ; • Arythmie ventriculaire cliniquement significative (telle que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes) ; • Syndrome du QT long congénital ou acquis diagnostiqué ou suspecté ; • Nécessité de prendre des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT ; • Hypomagnésémie ou hypokaliémie non corrigée en raison des effets potentiels sur l'intervalle QT ; • Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % ou fraction de raccourcissement < 28 %.
- Trouble gastro-intestinal récent ou persistant cliniquement significatif pouvant interférer avec l'absorption des médicaments administrés par voie orale (p. ex. gastrectomie).
- Preuve d'une infection bactérienne, fongique ou virale grave, active ou non contrôlée, ou antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite B, le virus de l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine, ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise. Le dépistage de l'hépatite virale et du VIH est laissé à la discrétion de l'investigateur, sauf si la réglementation locale l'exige.
- Anomalie médicale ou biologique grave, aiguë ou chronique, susceptible d'augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental, ou susceptible d'interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, et qui, selon l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapte à participer à cette étude.
- Les membres du personnel du site de recherche directement impliqués dans la conduite de l'étude et les membres de leur famille, les membres du personnel du site supervisés par l'investigateur, ou les patients qui sont des employés de Pfizer, y compris les membres de leur famille, directement impliqués dans la conduite de l'étude.
- Les patients fertiles de sexe masculin ou les patientes en âge de procréer qui ne souhaitent pas ou ne peuvent pas respecter les exigences en matière de contraception décrites à la section 4.3.
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Les patients chez lesquels des métastases cérébrales ont été diagnostiquées précédemment sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement antérieur et se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant leur entrée dans l'étude pour ces métastases, depuis au moins 14 jours après la radiothérapie et 4 semaines après la chirurgie, et s'ils sont neurologiquement stables.
- Intolérance antérieure à l'IRN et/ou au TMZ, pour les associations IRN et TMZ plus/moins palbociclib, et intolérance antérieure au TOPO et/ou au CTX pour l'association TOPO et CTX. Pour les patients recrutés au Royaume-Uni, toute contre-indication au traitement par IRN et/ou TMZ, conformément au RCP local.
- Utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A dans les 12 jours précédant l'entrée dans l'étude. Les patients qui reçoivent des inhibiteurs puissants de l'uridine diphosphate-glucuronosyl transférase 1A1 (UGT1A1) dans les 12 jours précédant le C1D1 ne sont pas éligibles pour le traitement combiné par palbociclib, IRN et TMZ.
- Traitement anticancéreux systémique dans les deux semaines précédant l'entrée dans l'étude et six semaines pour les nitrosourées.
- Irradiation préalable à >50 % de la moelle osseuse
- Participation à d'autres études impliquant des médicaments expérimentaux dans les deux semaines ou cinq demi-vies précédant l'entrée dans l'étude, selon la période la plus longue.
- Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude. Les biopsies chirurgicales ou la mise en place d'un cathéter central ne sont pas considérées comme des interventions chirurgicales majeures.
- Pour les associations IRN et TMZ avec ou sans palbociclib : hypersensibilité connue ou suspectée au palbociclib, à la dacarbazine, à l'IRN et/ou au TMZ. Pour l'association du palbociclib avec le TOPO et le CTX : hypersensibilité connue ou suspectée au palbociclib, au TOPO et/ou au CTX.
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