Étude de phase 1/2 visant à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du NTLA-2002 chez des adultes atteints d'angio-œdème héréditaire (AOH)
Date de révision : 18/01/2026
2 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 29/05/2024
Date de fin de recrutement : 29/05/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Sujets âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
- Sous-étude sur la posologie de suivi : 6. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace spécifiée dans le protocole (voir section 10.5) à compter de la fin du processus de consentement éclairé de la sous-étude et pendant les 7 mois suivant l'administration du médicament à l'étude.
- Sous-étude sur le dosage de suivi : 7. Vous devez accepter de ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant la durée de cette sous-étude.
- Les sujets masculins dont les partenaires sont en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un préservatif à compter de la date du consentement éclairé et pendant les 4 mois suivant l'administration du médicament à l'étude.
- Les sujets masculins doivent accepter de ne pas faire de don de sperme pendant 4 mois après l'administration du médicament à l'étude. Ce délai peut être prolongé au-delà de 4 mois si le don de sperme est contre-indiqué en vertu des directives spécifiques au pays.
- Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace spécifiée dans le protocole (voir section 10.5) à compter de la fin du processus de consentement éclairé et pendant les 12 mois suivant la dernière administration du médicament à l'étude. Cette exigence ne s'applique pas aux femmes qui : a. sont ménopausées (définie comme l'absence de règles pendant 12 mois sans cause médicale alternative) avant le dépistage. En outre, au moins deux mesures élevées de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la fourchette postménopausique peuvent être utilisées pour confirmer l'état postménopausique chez les femmes ayant moins de 12 mois d'aménorrhée et n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif ; OU b. stériles chirurgicalement (c'est-à-dire ayant subi une hystérectomie, une salpingectomie bilatérale ou une ovariectomie bilatérale) au moins 1 mois avant le dépistage.
- Sous-étude sur la posologie de suivi : 1. A déjà reçu une dose de 25 mg de NTLA-2002 lors de la phase 1 ou de la phase 2, et a terminé les évaluations de la semaine 16.
- Sous-étude sur la posologie de suivi : 2. Doit avoir accès à au moins un médicament d'urgence pour traiter les crises d'œdème de Quincke et être capable de l'utiliser.
- Les sujets doivent accepter de ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant toute la durée de cet essai.
- Les sujets doivent être capables de fournir un consentement éclairé signé.
- France uniquement : les adultes sous tutelle ne sont pas considérés comme capables de donner leur consentement éclairé.
- Diagnostic documenté d'AOH (type I ou II) confirmé par une évaluation en laboratoire du taux fonctionnel de C1-INH et de la concentration de C1-INH : a. Pour l'AOH de type I : le taux fonctionnel de C1-INH ET la concentration de C1-INH doivent être inférieurs à 50 % des limites normales (ou selon les normes locales). b. Pour l'AOH de type II : le taux fonctionnel de C1-INH doit être inférieur à 50 % des limites normales (ou selon les normes locales). La concentration de C1-INH peut être normale ou supérieure à la normale. Le test C1-INH effectué lors du dépistage, dans un laboratoire central ou local agréé, ou les résultats précédemment documentés d'un laboratoire local agréé peuvent être utilisés pour confirmer l'éligibilité. Si l'utilisation fréquente du C1-INH pour la prévention ou le traitement des crises d'AOH peut brouiller l'interprétation du test C1-INH, un test génétique visant à détecter les variants connus du gène SERPING1 dans un laboratoire local peut être utilisé pour confirmer l'éligibilité après consultation du promoteur.
- Sous-étude sur l'administration de doses supplémentaires : 8. Doit être disposé à limiter sa consommation d'alcool à un verre par jour à partir de l'administration de la dose jusqu'à 28 jours après celle-ci.
- Sous-étude sur le dosage de suivi : 9. Doit être capable de fournir un consentement éclairé signé.
- Crises confirmées par l'investigateur (conformément à l'annexe 3 de la section 10.3) : a. Phase 1 uniquement : les sujets doivent avoir eu au moins 3 crises d'AOH confirmées par l'investigateur et documentées au cours des 3 mois (90 jours) précédant le début de la sélection. b. Phase 2 uniquement : les sujets doivent avoir subi au moins 3 crises d'AOH confirmées et documentées par l'investigateur au cours des 3 mois (90 jours) précédant la période de sélection/pré-inclusion et au moins 2 crises d'AOH confirmées et documentées par l'investigateur au cours de la période de sélection/pré-inclusion pouvant aller jusqu'à 8 semaines (56 jours) (ou au moins 3 pour être éligibles à une inscription et une randomisation précoces). c. Pays-Bas uniquement : pour les phases 1 et 2, les sujets doivent avoir présenté un contrôle insuffisant des crises d'AOH, tel que déterminé par l'investigateur, alors qu'ils recevaient au moins un traitement prophylactique antérieur, ou avoir dû interrompre le traitement ou être inéligibles aux agents prophylactiques disponibles.
- Phase 2 uniquement : les sujets doivent accepter de s'abstenir de tout traitement prophylactique pendant les 5 demi-vies précédant le début de la période de sélection/pré-inclusion jusqu'à la fin de la période d'observation primaire de 16 semaines, et l'investigateur doit confirmer que cela est médicalement approprié et ne fait pas courir de risque inutile au sujet. Voir la section 10.2 pour une liste des agents prophylactiques, des demi-vies et de la période de sevrage recommandée.
- Les sujets doivent avoir accès à au moins un médicament d'urgence pour traiter les crises d'œdème de Quincke et être capables de l'utiliser.
- Les sujets doivent répondre aux critères de laboratoire suivants lors de la sélection : a. Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et bilirubine totale (voir exception pour le syndrome de Gilbert ci-dessous) ≤ limite supérieure de la normale (LSN) lors de la sélection. b. Pour les sujets ayant des antécédents de syndrome de Gilbert, bilirubine totale ≤ 2 × LSN lors de l'évaluation de sélection. c. La créatinine sérique est ≤ à la LSN ou, pour les sujets dont la créatinine sérique est supérieure à la LSN, ils peuvent être inclus si le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est > 60 ml/min/1,73 m2, tel que mesuré par l'équation Modification of Diet in Renal Disease lors du dépistage. d. Numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm3 lors du dépistage. e. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT), rapport international normalisé (INR), fibrinogène et taux de d-dimères dans les limites de référence ou déterminés par le chercheur principal (PI) comme cliniquement non significatifs lors du dépistage.
- Sous-étude sur le dosage de suivi : 3. Les critères de laboratoire suivants doivent être remplis : a. AST, ALT et bilirubine totale (voir l'exception pour le syndrome de Gilbert ci-dessous) ≤ plage ULN. b. Pour les sujets ayant des antécédents de syndrome de Gilbert, bilirubine totale ≤ 2 × LSN. c. Créatinine sérique ≤ LSN, ou, pour les sujets dont la créatinine sérique est supérieure à la LSN, ils peuvent être inclus si l'eGFR est > 60 ml/min/1,73 m2, tel que mesuré par l'équation Modification of Diet in Renal Disease. d. Numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm3. e. APTB, INR et fibrinogène dans la fourchette de référence ou cliniquement non significatifs selon le PI.
- Sous-étude sur la poursuite du traitement : 4. Les sujets masculins dont la partenaire est en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un préservatif à compter de la date du consentement éclairé à la sous-étude et pendant les 4 mois suivant l'administration du médicament à l'étude.
- Sous-étude sur le dosage de suivi : 5. Les sujets masculins doivent accepter de ne pas faire de don de sperme pendant 4 mois après l'administration du médicament à l'étude. Cette période peut être prolongée au-delà de 4 mois si le don de sperme est contre-indiqué en vertu des directives spécifiques au pays.
Critères d'exclusion :
- Utilisation de l'ecallantide à partir d'une semaine avant le début du dépistage et pendant toute la période d'observation primaire de 16 semaines.
- Utilisation de l'inhibiteur de la C1 estérase (C1-INH) pour le traitement de l'AOH dans les 5 demi-vies de l'agent avant le début de la période de sélection/pré-inclusion de phase 2, c'est-à-dire qu'une période de lavage de 24 heures est requise avant le début de la période de sélection/pré-inclusion après l'utilisation de C1-INH purifié de lapin (ruconest), et une période de lavage de 4 jours est requise avant le début de la période de sélection/pré-inclusion après l'utilisation de C1-INH purifié à partir de plasma humain (berinert). Remarque : pendant la période de sélection/pré-inclusion, le C1-INH peut être utilisé pour traiter une crise aiguë d'AOH.
- Diagnostic concomitant de tout autre type d'œdème de Quincke récurrent, y compris l'œdème de Quincke acquis ou idiopathique.
- Sujets présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants des nanoparticules lipidiques (LNP) (ou à leurs excipients) ou ayant déjà reçu des LNP et présenté des anomalies cliniquement significatives liées au traitement ou les effets indésirables énumérés ci-dessous : a. ALT ou AST > 3 × LSN si la valeur initiale était normale ou > 3 × la valeur initiale si celle-ci était supérieure à la normale. b. INR, aPTT ou d-dimères > 1,5 × LSN si la valeur de référence était normale ou > 1,5 × la valeur de référence si celle-ci était supérieure à la normale. c. Tout EI lié au traitement par LNP classé comme CTCAE de grade 3 ou supérieur. d. Réaction liée à la perfusion (IRR) à un produit contenant des LNP (ou des excipients) nécessitant un traitement ou l'arrêt de la perfusion ; REMARQUE : le ralentissement du débit de perfusion pour atténuer une IRR n'est pas considéré comme un critère d'exclusion. e. Tout EI lié au traitement par LNP qui, de l'avis de l'investigateur, devrait être considéré comme un critère d'exclusion.
- Exposition à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ou à tout médicament contenant des œstrogènes et absorbé par voie systémique dans les 90 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
- Incapable ou refusant de suivre le traitement médicamenteux préalable requis
- Les femmes en âge de procréer sont exclues de l'étude si elles : a. allaitent ou prévoient d'allaiter pendant le traitement et pendant les 12 mois suivant la dernière administration du médicament à l'étude. b. ont un test de grossesse positif lors du dépistage et/ou au jour 1.
- Traitement antithrombotique autre que l'aspirine (par exemple, warfarine, dabigatran, apixaban) dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
- Antécédents de thrombophilie ou test génétique positif pour le facteur V Leiden et/ou la prothrombine 20210
- Posologie de suivi : 1. Hypersensibilité connue à l'un des composants du LNP (ou à ses excipients) ou antécédents de traitement par LNP ayant entraîné des anomalies cliniquement significatives liées au traitement ou les effets indésirables énumérés ci-dessous : a. ALT ou AST > 3 × LSN si la valeur de référence était normale ou > 3 × la valeur de référence si celle-ci était supérieure à la normale. b. INR ou aPTT > 1,5 × LSN si la valeur de référence était normale ou > 1,5 × la valeur de référence si celle-ci était supérieure à la normale. c. Tout effet indésirable lié au traitement par LNP classé comme CTCAE de grade 3 ou supérieur. d. IRR à un produit contenant du LNP (ou des excipients) nécessitant l'arrêt de la perfusion ; REMARQUE : le ralentissement du débit de perfusion pour atténuer une IRR n'est pas considéré comme un critère d'exclusion. e. Tout événement indésirable lié au traitement par LNP qui, de l'avis de l'investigateur, devrait être considéré comme un critère d'exclusion. 2. Exposition à des inhibiteurs de l'ECA ou à tout médicament contenant des œstrogènes avec absorption systémique dans les 90 jours précédant l'administration du médicament à l'étude. 3. Incapacité ou refus de suivre le traitement médicamenteux préalable requis. 4. Les femmes en âge de procréer sont exclues de la sous-étude si elles : a. Allaitent ou prévoient d'allaiter pendant le traitement et pendant les 12 mois suivant la dernière administration du médicament à l'étude. b. Ont un test de grossesse positif au jour -1 et/ou au jour 1. 5. Traitement antithrombotique autre que l'aspirine (par exemple, warfarine, dabigatran, apixaban) dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude. 6. Antécédents de thrombophilie ou test génétique positif pour le facteur V Leiden et/ou la prothrombine 20210. 7. Antécédents de cirrhose. 8. Infection virale, parasitaire ou fongique systémique connue ou suspectée, y compris la COVID-19, ou prise d'antibiotiques pour une infection bactérienne dans les 14 jours précédant l'administration. 9. Antécédents d'infection par l'hépatite B ou C. 10. Antécédents de séropositivité au VIH. 11. Transplantation antérieure du foie, du cœur ou d'un autre organe solide, ou transplantation de moelle osseuse, ou transplantation prévue dans l'année précédant l'administration. Remarque : des antécédents ou un projet de greffe de cornée ne constituent pas un critère d'exclusion. 12. Le sujet a des antécédents d'abus d'alcool ou de drogues dans les 3 ans précédant l'administration du médicament. 13. Toute condition, anomalie biologique, facteur de stress psychosocial, comportement ou autre raison qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait nuire à la sécurité du sujet, compromettre l'évaluation des résultats de la sous-étude ou empêcher la conformité à la sous-étude. 14. Refus de se conformer aux procédures de l'étude, y compris le suivi spécifié dans le protocole, ou refus de coopérer pleinement avec l'investigateur.
- Antécédents de cirrhose.
- Infection virale, parasitaire ou fongique systémique connue ou suspectée, y compris la maladie à coronavirus (COVID-19), ou prise d'antibiotiques pour une infection bactérienne dans les 14 jours précédant le dépistage.
- Antécédents d'infection par l'hépatite B ou C ou test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg) ou aux anticorps anti-virus de l'hépatite C (HCVAb) lors du dépistage.
- Antécédents de séropositivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
- Transplantation antérieure du foie, du cœur ou d'un autre organe solide, ou transplantation de moelle osseuse, ou transplantation prévue dans l'année suivant le dépistage. Remarque : les antécédents ou la planification d'une transplantation de cornée ne constituent pas un critère d'exclusion.
- Le sujet a des antécédents d'abus d'alcool ou de drogues au cours des trois années précédant le dépistage.
- Toute condition, anomalie biologique, facteur de stress psychosocial, comportement ou autre raison qui, selon l'avis de l'investigateur, pourrait nuire à la sécurité du sujet, compromettre l'évaluation des résultats de l'étude ou empêcher le respect du protocole de l'étude.
- Refus de se conformer aux procédures de l'étude, y compris le suivi tel que spécifié dans le protocole, ou refus de coopérer pleinement avec l'investigateur.
Lieux et contacts
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Centre Hospitalier Universitaire De Lille
59037 Lille Cedex France
Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
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