Étude ouverte, multicentrique, de phase 1 sur le RP3 en monothérapie et en association avec un inhibiteur PD-1 chez des patients atteints de tumeurs solides
Date de révision : 09/02/2026
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 16/12/2024
Date de fin de recrutement : 11/12/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Accord volontaire de fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure d'étude et volonté et capacité de se conformer à tous les aspects du protocole.
- Fonction rénale adéquate, notamment : • Créatinine sanguine ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 30 ml/minute (mesurée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault).
- Temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN (ou rapport international normalisé [INR] ≤ 1,3) et temps de thromboplastine partielle (TTP) ou temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) ≤ 1,5 × LSN. Remarque : les patients sous traitement anticoagulant chronique (voir les anticoagulants autorisés à la section 7) peuvent être inclus si leur INR avant traitement est < 2,5. Veuillez vous reporter à l'annexe 6 pour plus d'informations sur la prise en charge des anticoagulants pendant la procédure.
- Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1. Les patients présentant un indice de performance ECOG de 2 au départ peuvent être autorisés à participer à l'étude après accord du contrôleur médical.
- Critères d'inclusion supplémentaires pour les patients inscrits dans la partie 2 - Dans les cohortes d'extension 1, 2 et 4, les patients doivent avoir reçu un diagnostic de cancer de la tête et du cou, de cancer du poumon, de cancer du sein (y compris une récidive de la paroi thoracique) ou de cancer gastro-intestinal (y compris, mais sans s'y limiter, le carcinome hépatocellulaire, le cancer colorectal, le cancer gastrique et le cancer de l'œsophage).
- Critères d'inclusion supplémentaires pour les patients inscrits dans la partie 2 - Dans les cohortes d'extension 1, 2 et 4, environ 50 % des patients atteints d'un cancer du poumon, d'un cancer du sein et d'un cancer gastro-intestinal doivent présenter des tumeurs hépatiques adaptées et destinées à l'injection de RP3.
- Critères d'inclusion supplémentaires pour les patients inscrits dans la partie 2 - Dans la cohorte d'extension 3, les patients doivent présenter des tumeurs malignes d'organes solides avec au moins 2 tumeurs pouvant faire l'objet d'une injection et d'une biopsie (y compris, mais sans s'y limiter, les lésions superficielles et sous-cutanées) ainsi qu'au moins 1 tumeur qui ne sera pas injectée.
- Critères d'inclusion supplémentaires pour les patients inscrits dans la partie 2 - Dans la cohorte d'extension 5 (cohorte mélanome), les patients doivent avoir reçu un diagnostic de mélanome (y compris les sous-types cutané, muqueux et uvéal). Remarque : les patients atteints d'un mélanome cutané ou muqueux doivent avoir échoué à un traitement anti-PD1 antérieur.
- Critères d'inclusion supplémentaires pour les patients inscrits dans la partie 2 - Dans la cohorte d'extension 5, environ 50 % des patients doivent présenter des métastases viscérales/profondes (par exemple, au niveau du foie) adaptées et destinées à l'injection de RP3. Remarque : d'après les données émergentes de l'étude, la proportion de ces patients peut varier.
- Homme ou femme âgé(e) de 18 ans ou plus à la date de signature du consentement éclairé.
- Patients atteints de tumeurs solides non neurologiques avancées ou métastatiques confirmées par examen histologique ou cytologique, qui ont reçu tous les traitements anticancéreux standard (SOC) appropriés pour les maladies avancées ou métastatiques (ajout spécifique à la France : y compris les thérapies ciblées et les immunothérapies approuvées), tels que définis par les directives applicables et jugés par l'investigateur comme étant dans le meilleur intérêt du patient. Remarques : • La chimioembolisation transartérielle [TACE] est considérée comme un traitement systémique du CHC. • Les patients ayant reçu des traitements non SOC peuvent être éligibles après discussion avec le contrôleur médical. Ajout spécifique à la France : les patients ayant reçu des traitements non SOC peuvent être éligibles après discussion avec le contrôleur médical. Cependant, ces patients doivent avoir déjà reçu tous les traitements anticancéreux SOC appropriés. •Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, ne sont pas considérés comme des candidats appropriés pour un traitement anticancéreux systémique SOC pour une maladie avancée ou métastatique, ou qui ont refusé un traitement SOC, peuvent être éligibles après discussion avec le contrôleur médical. Ajout spécifique à la France : les patients qui, de l'avis de l'investigateur, ne sont pas considérés comme des candidats appropriés pour un traitement anticancéreux systémique SOC pour une maladie avancée ou métastatique, peuvent être éligibles après discussion avec le contrôleur médical. •Pour les patients qui ne sont pas des candidats appropriés ou qui ont refusé le(s) traitement(s) SOC, le traitement, la justification et les raisons du refus ou de l'inadéquation doivent être documentés. Ajout spécifique à la France : pour les patients qui ne sont pas des candidats appropriés pour le(s) traitement(s) SOC, le traitement, la justification et les raisons du refus ou de l'inadéquation doivent être documentés.
- Les patients doivent accepter de fournir des échantillons archivés de biopsie tumorale obtenus dans les 6 mois précédant le début du traitement, ou une biopsie tumorale fraîche lors du dépistage. Les patients de la cohorte d'extension 3 doivent accepter de fournir une biopsie tumorale fraîche lors du dépistage et des biopsies pendant le traitement, conformément au protocole.
- Au moins une tumeur mesurable ≥ 1 cm dans son diamètre le plus long (ou le diamètre le plus court pour les ganglions lymphatiques).
- Au moins 1 tumeur injectable ≥ 1 cm dans son diamètre le plus long (ou le diamètre le plus court pour les ganglions lymphatiques) ou des tumeurs injectables dont le diamètre le plus long total est ≥ 1 cm. Remarque : la cohorte d'extension 3 (cohorte translationnelle en monothérapie RP3) exige que les patients présentent au moins une tumeur pouvant être injectée et destinée à l'injection, ainsi qu'au moins une tumeur qui ne doit pas être injectée avant que les biopsies spécifiées dans le protocole aient été effectuées.
- Les patients de sexe féminin et masculin en âge de procréer doivent accepter d'éviter toute grossesse ou tout risque de fécondation d'une partenaire et se conformer à des exigences très strictes en matière de contraception. Pour la définition des méthodes contraceptives hautement efficaces et les instructions destinées aux patients et à leurs partenaires, voir
- Fonction hématologique adéquate, notamment : •Numération leucocytaire (WBC) ≥ 2,0 × 109/L. •Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L. •Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L. • Hémoglobine ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges [RBC] dans les 2 semaines suivant l'administration).
- Fonction hépatique adéquate, notamment : • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert ou présentant des métastases hépatiques, qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 × LSN). • Aspartate aminotransférase et ALT ≤ 3,0 × LSN (ou ≤ 5,0 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques). • Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5,0 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses).
Critères d'exclusion :
- Traitement préalable par thérapie virale oncolytique.
- Intervention chirurgicale majeure ≤ 2 semaines avant le début du traitement à l'étude. Remarque : si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit s'être suffisamment remis de la toxicité et/ou des complications liées à l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.
- Antécédents de cancer actif au cours des trois dernières années, à l'exception des cancers localement curables qui semblent avoir été guéris, tels que le cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
- Femme dont le test de grossesse sérique (effectué dans les 72 heures précédant l'administration) et le test de grossesse urinaire (cycle 1, jour 1) sont positifs, ou qui allaite ou prévoit de tomber enceinte.
- Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : les patients qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer à condition que 4 semaines se soient écoulées depuis la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
- Antécédents de myocardite ou d'insuffisance cardiaque congestive (telle que définie par la classification fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association), ou d'angine instable, d'arythmie cardiaque grave non contrôlée, d'infection non contrôlée ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage. EC spécifique à la France n° 14 : Antécédents de myocardite ou d'insuffisance cardiaque congestive (telle que définie par la classification fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association), ou d'angine instable, d'arythmie cardiaque grave non contrôlée, d'infection non contrôlée, d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant le dépistage.
- Antécédents d'allergie ou de sensibilité aux composants du traitement à l'étude.
- Antécédents ou signes cliniques de troubles psychiatriques, d'abus de substances ou de tout autre trouble, affection ou maladie cliniquement significatif (à l'exception de ceux décrits ci-dessus) qui, de l'avis de l'investigateur ou du contrôleur médical, pourraient présenter un risque pour la sécurité du patient ou nuire à l'évaluation, aux procédures ou à la réalisation de l'étude.
- Antécédents ou preuves actuelles de toute affection, thérapie ou anomalie biologique susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude ou qui, de l'avis du chercheur traitant, ne sont pas dans l'intérêt du patient.
- Nécessite un traitement avec un médicament interdit
- Souffre d'un trouble médical grave ou incontrôlable.
- Hépatite B aiguë ou chronique (définie comme une hépatite B antigène de surface [HBsAg] positif/réactif), autre que celle décrite ci-dessous pour le CHC, ou hépatite C aiguë ou chronique (définie comme une hépatite C ARN [qualitative] positif/détecté) ou infection par le VIH. Remarque : aucun test de dépistage du VIH n'est requis, sauf si cela est exigé par les autorités sanitaires locales ou cliniquement indiqué. a. Les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire et chez lesquels une hépatite B a été diagnostiquée doivent avoir arrêté tout traitement antiviral depuis au moins 4 semaines avant leur inclusion dans l'étude, et la charge virale du virus de l'hépatite B (VHB) mesurée par réaction en chaîne par polymérase en temps réel doit être inférieure à la limite de quantification du laboratoire utilisé. Les patients atteints d'un CHC présentant des signes d'infection aiguë ou chronique par le virus de l'hépatite C doivent avoir terminé leur traitement contre l'hépatite C au moins 1 mois avant leur inclusion dans l'étude et la charge virale de l'hépatite C doit être inférieure à la limite de quantification du laboratoire utilisé. Les patients atteints d'une hépatite B ou C aiguë ou chronique ne doivent pas nécessiter de traitement antiviral pendant la période de traitement par RP3. b. Les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire sans diagnostic d'hépatite B ou C doivent subir un test de dépistage du VHB et du VHC, comme décrit dans le critère d'exclusion n° 2.
- Présente un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 480 ms, sauf en cas de bloc de branche droit. EC spécifique à la France n° 20 : présente un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 480 ms.
- Présence de tumeurs hépatiques qui, selon les estimations, envahissent plus d'un tiers du foie.
- Invasion intravasculaire macroscopique dans tout gros vaisseau sanguin tel que la veine porte principale, la veine hépatique, les artères ou veines pulmonaires, l'aorte ou la veine cave.
- Évènement hémorragique significatif au cours des 12 derniers mois qui expose le patient à un risque lors d'une procédure d'injection intratumorale intrahépatique, selon l'évaluation de l'investigateur.
- Chimioembolisation, radioembolisation ou autres procédures locorégionales ciblant le foie préalables à l'injection intratumorale. Remarque : une chimioembolisation transartérielle préalable n'exclurait pas le patient. Toute autre exception devrait être discutée avec le contrôleur médical.
- Pour les patients inscrits à la partie 2 (cohortes d'extension) : Antécédents de toxicité potentiellement mortelle liée à un traitement immunitaire antérieur (par exemple, traitement anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire [par exemple, CD40, 4-1BB]), à l'exception de ceux qui sont peu susceptibles de se reproduire ou qui devraient pouvoir être gérés par des mesures standard (par exemple, remplacement hormonal après une crise surrénale). Les cas individuels doivent être discutés avec le responsable médical si nécessaire.
- Pour les patients inscrits dans la partie 2 (cohortes d'extension) : traitement à base de préparations botaniques (par exemple, compléments à base de plantes ou médicaments traditionnels chinois) destinés à soutenir la santé générale ou à traiter la maladie étudiée dans les deux semaines précédant le traitement.
- Pour les patients inscrits dans la partie 2 (cohortes d'extension) - Maladie auto-immune active, connue ou suspectée nécessitant un traitement systémique. Remarque : les patients atteints de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie ne nécessitant qu'un remplacement hormonal, ou de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou dont la récurrence n'est pas prévue sont autorisés à s'inscrire.
- Pour les patients inscrits dans la partie 2 (cohortes d'extension) - Antécédents de pneumopathie interstitielle
- Pour les patients inscrits dans la partie 2 (cohortes d'extension) - Hypersensibilité grave à un autre anticorps monoclonal.
- A eu une infection systémique nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse ou une autre infection grave dans les 14 jours précédant le jour 1 du cycle 1.
- Pour les patients inscrits dans la partie 2 (cohortes d'extension) - A reçu une radiothérapie préalable dans les deux semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients doivent s'être remis de toutes les toxicités liées à la radiothérapie (à l'exception de la xérostomie induite par la radiothérapie), ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir souffert de pneumopathie radique. Une période de sevrage d'une semaine est autorisée pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) d'une maladie non liée au SNC.
- Pour les patients inscrits à la partie 2 (cohortes d'extension) - A reçu un vaccin vivant dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : les vaccins contre la grippe saisonnière à injecter ou contre le SARS-CoV-2 sont généralement des vaccins inactivés et sont autorisés. Les vaccins vivants/atténués (tels que les vaccins intranasaux contre la grippe) ne sont pas autorisés.
- Pour les patients inscrits à la partie 2 (cohortes d'extension) - Antécédents de pneumopathie (non infectieuse) ayant nécessité la prise de stéroïdes ou pneumopathie actuelle
- Pour les patients inscrits dans la partie 2 (cohortes d'extension) - Pour les patients de la cohorte 5 (cohorte mélanome), lactate déshydrogénase (LDH) ≥ 2,0 × LSN.
- Ajouts spécifiques à la France : Antécédents documentés de réactions allergiques ou de réactions d'hypersensibilité aiguë attribuées au RP3, au nivolumab ou à l'un de ses excipients.
- Ajouts spécifiques à la France : contre-indiqué pour l'imagerie tumorale avec produit de contraste. Remarque : les patients qui ne peuvent pas subir de tomodensitométrie avec produit de contraste iodé peuvent tout de même être inclus si leur maladie peut être évaluée à l'aide d'une IRM avec produit de contraste. Le choix des produits de contraste doit être effectué conformément aux réglementations/directives locales. Les patients présentant une contre-indication potentielle au produit de contraste ne seront pas exclus si celui-ci n'est pas nécessaire pour l'évaluation de la réponse radiologique.
- Infections herpétiques actives significatives ou complications antérieures d'une infection par le HSV-1 (par exemple, kératite herpétique ou encéphalite). Remarque : les patients présentant des boutons de fièvre sporadiques peuvent être inclus dans l'étude à condition qu'aucun bouton de fièvre actif ne soit présent lors de la visite du cycle 1, jour 1.
- Nécessite l'utilisation intermittente ou chronique d'antiviraux systémiques (par voie orale ou intraveineuse) ayant une activité anti-herpétique connue (par exemple, l'acyclovir).
- Thérapies anticancéreuses systémiques dans les 5 demi-vies ou 4 semaines précédant la première administration de RP3, selon la période la plus courte. Remarque : aucune période d'attente n'est requise pour les patients participant aux cohortes d'expansion 1, 2 ou 5 ayant déjà reçu une monothérapie anti-PD-1.
- Les patients qui ne se sont pas remis de tous les effets indésirables liés aux traitements antérieurs à un grade ≤ 1 ou à la valeur initiale. Les patients présentant des toxicités après des traitements anticancéreux antérieurs qui ne sont pas considérés comme un risque probable pour la sécurité, tels qu'une neuropathie ou une alopécie de grade ≤ 2 ou des IMAE peu susceptibles de se reproduire avec des contre-mesures standard (par exemple, un traitement hormonal substitutif après une crise surrénalienne), font exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude.
- Conditions nécessitant un traitement par des doses immunosuppressives (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) de corticostéroïdes systémiques autres que pour un traitement de substitution par corticostéroïdes dans les 14 jours précédant le jour 1 du cycle 1. Remarque : les patients qui nécessitent un traitement de courte durée (≤ 7 jours) par corticostéroïdes (par exemple, à titre prophylactique pour des examens d'imagerie en raison d'une hypersensibilité aux agents de contraste) ne sont pas exclus. Les doses physiologiques de remplacement de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, à condition que la dose ne dépasse pas l'équivalent de 10 mg/jour de prednisone.
- Métastases connues actives du SNC et/ou méningite carcinomateuse. Les patients ayant déjà reçu un traitement pour des métastases cérébrales peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables (c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines, confirmé par une imagerie répétée). Remarque : une imagerie répétée doit être réalisée pendant le dépistage de l'étude ; le patient doit être cliniquement stable et ne pas avoir besoin de traitement aux stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
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