Phase 2, multicentrique, ouverte, étude plateforme évaluant le tarlatamab (AMG 757) chez des patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules (SCLC) métastatique/localement avancé et d'autres carcinomes neuroendocriniens (NEC) peu différenciés, avec analyse des biomarqueurs pour caractériser la réponse/résistance (UNLOCK TARLATAMAB)
Date de révision : 01/07/2025
39 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 02/07/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- Âge ≥ 18 ans
- Les patients doivent présenter une tumeur facilement accessible pour la biopsie, en évitant si possible la biopsie osseuse. Le patient doit avoir accepté de subir des biopsies tumorales et sanguines avant, pendant et à la fin du traitement.
- Les patients doivent présenter une réserve médullaire et une fonction organique adéquates, d'après les données de laboratoire locales obtenues dans les 21 jours précédant le cycle 1, jour 1.
- Les patients doivent présenter une saturation en oxygène de base > 90 % à l'air ambiant.
- Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace ou d'éviter tout rapport sexuel pendant et après l'étude, et pendant au moins 60 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
- Les patientes ne doivent pas donner ni prélever pour leur propre usage des ovules à partir du moment du dépistage et pendant toute la durée du traitement à l'étude, et pendant au moins 60 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
- Les patients masculins doivent être stériles chirurgicalement ou s'abstenir de tout rapport hétérosexuel ou être disposés à utiliser un moyen de contraception hautement efficace dès leur inscription, pendant la période de traitement et pendant au moins 60 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
- Les patients masculins ne doivent pas congeler ni donner leur sperme à partir du dépistage et pendant toute la durée de l'étude, et pendant au moins 60 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.
- Les patients doivent comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé avant toute intervention spécifique au protocole. Les patients doivent être capables et disposés à se conformer aux visites et procédures prévues dans le protocole.
- Les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale ou en être bénéficiaires.
- Patients présentant un diagnostic histologiquement confirmé de CPPC métastatique/localement avancé avec n'importe quel niveau d'expression de DLL3 (cohorte 1) ou d'autres NEC peu différenciés, quel que soit le MTC primaire ou de haut grade (cohorte 2), sur la base de la biopsie la plus récente d'un site métastatique. Les tumeurs de la cohorte 2 doivent être DLL3 positives, définies comme DLL3 ≥ 1 % ou H-score ≥ 1 par IHC.
- Pour les patients atteints de NEC peu différenciés, quelle que soit la tumeur primitive, le diagnostic établi à partir de la biopsie doit être revu par un pathologiste expert. Les tumeurs à grandes cellules, à petites cellules ou non spécifiées sont éligibles. De plus, la tumeur doit présenter un Ki67 > 20 % ou un taux mitotique > 20 pour 10 champs à fort grossissement. Pour le cancer de la prostate, le diagnostic de NEPC doit être basé sur l'analyse phénotypique, qui peut inclure des marqueurs IHC tels que l'énolase spécifique des neurones (NSE), la chromogranine A ou le CD56 dans la majorité de l'échantillon tumoral, ou des altérations moléculaires telles que TP53, Rb1 et PTEN.
- Le MTC de haut grade doit être défini selon le système international de classification du cancer médullaire (IMCGS).
- Les patients atteints d'un CPPC métastatique/localement avancé et d'autres NEC peu différenciés doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement préalable, y compris un traitement à base de platine (résistant ou sensible au platine), et avoir présenté une progression sous traitement standard, telle que déterminée par l'investigateur. Un traitement préalable par des inhibiteurs PD-(L) 1 est autorisé.
- Les patients atteints d'un NEPC et sans antécédents d'orchidectomie bilatérale doivent poursuivre leur traitement par analogue de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH) pendant toute la durée du traitement protocolaire.
- Les patients doivent avoir un indice de performance ECOG ≤ 2 au moment du dépistage.
- Les patients doivent avoir une espérance de vie minimale de 3 mois.
- Les patients doivent présenter au moins une lésion radiologiquement mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1.
Critères d'exclusion :
- Patients refusant de participer aux investigations biologiques et de se soumettre au prélèvement d'échantillons sanguins et tissulaires requis par le protocole.
- Patients présentant des signes d'une maladie leptoméningée
- Patients présentant des toxicités non résolues issues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) qui ne sont pas encore résolues au niveau 1 ou au niveau de référence selon le NCI-CTCAE v5.0.
- Tout signe de malignité primaire autre qu'un CPPC métastatique/localement avancé, un NEC peu différencié ou un MTC de haut grade dans les 3 ans précédant le jour 1 du cycle 1, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanique correctement réséqué, d'une maladie in situ traitée de manière curative ou d'autres tumeurs solides traitées de manière curative.
- Tout signe de maladie systémique grave ou non contrôlée, y compris une diathèse hémorragique active, une infection active, une maladie psychiatrique/situation sociale, des facteurs géographiques, une toxicomanie ou tout autre facteur qui, selon l'investigateur, rend indésirable la participation du patient à l'étude ou qui compromettrait le respect du protocole. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas nécessaire.
- Patients présentant des symptômes et/ou des signes cliniques et/ou des signes radiographiques indiquant une infection systémique aiguë et/ou active non contrôlée dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
- Les patients présentant un épanchement pleural cliniquement significatif seront exclus. Les épanchements pleuraux traités à l'aide d'un cathéter pleural à demeure (par exemple, PleurX) sont autorisés.
- Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante avant le cycle 1, jour 1, notamment : a. Intervalle QT corrigé > 470 ms pour les femmes et > 450 ms pour les hommes selon la formule de Fridericia (QTcF) et évalué sur la base de trois ECG réalisés à environ 1 minute d'intervalle b. FEVG < 50 % par échocardiogramme (ECHO) ou par acquisition multigated (MUGA) c. Infarctus du myocarde dans les 6 mois d. NYHA > classe II dans les 6 mois e. Épanchement péricardique cliniquement significatif déterminé par un ECHO ou un MUGA
- Patient ayant des antécédents de thrombose artérielle (par exemple, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire) dans les 12 mois précédant la première dose de tarlatamab.
- Infection active par l'hépatite B et/ou l'hépatite C, telle que celles présentant des signes sérologiques d'infection virale dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1.
- Patients ayant des antécédents ou présentant des signes d'infection grave par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). Le patient est éligible s'il ne présente aucun symptôme aigu de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) dans les 14 jours précédant la première dose de tarlatamab (à compter du jour du test positif pour les sujets asymptomatiques).
- Patients atteints d'un SCLC ou d'autres NEC peu différenciés, quel que soit le MTC primaire ou de haut grade pouvant faire l'objet d'un traitement à visée curative.
- Patient présentant des troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie inflammatoire de l'intestin [par exemple, une colite ou la maladie de Crohn], une diverticulite à l'exception de la diverticulose, la maladie cœliaque ou d'autres affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de sarcoïdose ou le syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangite), polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite au cours des 3 années précédant le début du traitement.
- Patient chez qui un virus de l'immunodéficience humaine (VIH) a été diagnostiqué. Les patients infectés par le VIH sous traitement antiviral et dont la charge virale est indétectable sont autorisés à participer à l'étude, à condition de faire l'objet d'une surveillance régulière afin de détecter toute réactivation pendant la durée du traitement, conformément aux directives locales ou institutionnelles.
- Les patientes enceintes, qui allaitent ou qui ont l'intention de tomber enceintes pendant l'étude.
- Les patients présentant des troubles psychologiques, familiaux, sociologiques ou géographiques susceptibles d'entraver le respect du protocole de l'étude et du calendrier de suivi ; ces troubles doivent être discutés avec le patient avant son inscription à l'essai.
- Patients sous tutelle ou privés de leur liberté par décision judiciaire ou administrative ou incapables de donner leur consentement
- Antécédents d'événements graves ou potentiellement mortels liés à un traitement immunitaire
- Participation à un autre essai clinique (< 30 jours ou < 5 demi-vies, selon la période la plus longue) évaluant un médicament expérimental (à l'exception des recherches non interventionnelles)
- Patients atteints de tumeurs neuroendocrines bien différenciées, quel que soit leur grade, de phéochromocytome, de paragangliome ou de MTC de bas grade.
- Patients présentant des signes de pneumopathie interstitielle (PID) (y compris une fibrose pulmonaire ou une pneumopathie radique) ou chez lesquels une telle maladie est suspectée d'après les résultats d'imagerie obtenus lors du dépistage.
- Patients ayant présenté une pneumopathie récurrente (grade 2 ou supérieur) ou des effets indésirables immunitaires graves mettant en jeu le pronostic vital ou des réactions liées à la perfusion, y compris celles ayant conduit à l'arrêt définitif du traitement par des agents immuno-oncologiques.
- Patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité graves à l'une des substances médicamenteuses ou à l'un des ingrédients inactifs du tarlatamab.
- Période de lavage insuffisante avant le cycle 1 jour 1, définie comme suit : a. Radiothérapie totale du cerveau ou radiothérapie stéréotaxique du cerveau < 14 jours Radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un champ de radiation étendu < 28 jours ou radiothérapie palliative < 7 jours c. Tout agent expérimental ou autre médicament anticancéreux issu d'un précédent traitement anticancéreux ou d'une étude clinique < 30 jours ou < 5 demi-vies, la plus longue des deux étant retenue, avant la première dose de tarlatamab. Chimiothérapie conventionnelle admissible si au moins 14 jours ou < 5 demi-vies, selon la période la plus longue, se sont écoulés et si toute toxicité liée au traitement a été résolue à un grade ≤1 d. Chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) < 21 jours e. Vaccination à virus vivant et à virus vivant atténué <28 jours f. Traitement systémique par stéroïdes ou autre traitement immunosuppresseur < 7 jours
- Traitement préalable par le tarlatamab ou tout autre inhibiteur sélectif de la voie DLL3
- Preuve d'une compression médullaire ou de métastases cérébrales, définies comme étant cliniquement actives et symptomatiques, ou nécessitant un traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les patients présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives ou traitées qui sont asymptomatiques (c'est-à-dire sans signes ou symptômes neurologiques et ne nécessitant pas de traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants) peuvent être inclus dans l'étude. Les patients doivent présenter un état neurologique stable pendant au moins 2 semaines avant le jour 1 du cycle 1.
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