Étude multicentrique de phase II, ouverte, non randomisée, évaluant le platine-pémetrexed-atezolizumab (bevacizumab) chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules non squameux de stade IIIB/IV présentant des mutations de l'EGFR, un réarrangement de l'ALK ou une fusion ROS1, et dont la maladie progresse après des traitements ciblés.
Date de révision : 30/05/2025
150 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 21/05/2025
Date de fin de recrutement : 21/05/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- ● Patient âgé de plus de 18 ans
- ● Les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie néoadjuvante, adjuvante, une radiothérapie ou une chimioradiothérapie à visée curative pour une maladie non métastatique doivent avoir bénéficié d'un intervalle sans traitement d'au moins 6 mois depuis la dernière chimiothérapie, radiothérapie ou chimioradiothérapie.
- ● Les patients ayant des antécédents de métastases asymptomatiques du SNC sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants : ▪ Seules les métastases supratentorielles et cérébelleuses sont autorisées (c'est-à-dire aucune métastase au mésencéphale, au pont, au bulbe rachidien ou à la moelle épinière) ▪ Aucun besoin continu de corticostéroïdes comme traitement pour une maladie du SNC ▪ Aucune radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours ou radiothérapie totale du cerveau dans les 14 jours précédant le C1
- ● Maladie mesurable, telle que définie par les critères RECIST v1.1
- ● Fonction hématologique et fonction des organes cibles adéquates, définies par les résultats de laboratoire suivants ▪ ANC > 1500 /mm3 sans soutien par facteur de stimulation des colonies de granulocytes ▪ Numération plaquettaire > 100 000/mm3 sans transfusion ▪ Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL. Les patients peuvent recevoir une transfusion pour répondre à ce critère. ▪ INR ou aPTT ≤ 1,5 , limite supérieure de la normale (LSN) Cela s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulants thérapeutiques ; les patients recevant des anticoagulants thérapeutiques doivent recevoir une dose stable. ▪ ASAT, ALAT et phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN, avec les exceptions suivantes : Patients présentant des métastases hépatiques documentées : ASAT et/ou ALAT ≤ 5 x LSN Patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : phosphatase alcaline < 5 x LSN ▪ Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue et dont le taux de bilirubine sérique est ≤ 3 x LSN peuvent être inclus. Patients présentant des métastases hépatiques documentées : bilirubine sérique < 3 x LSN ▪ Clairance calculée de la créatinine (CRCL) ≥ 45 ml/min ou, en cas d'utilisation du cisplatine, la CRCL calculée doit être ≥ 60 ml/min selon la méthode de Cockcroft-Gault.
- ● Méthode contraceptive adéquate pendant la durée du traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab ou 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie ▪ Pour les femmes en âge de procréer, accord pour rester abstinente (s'abstenir de tout rapport hétérosexuel) ou utiliser des méthodes contraceptives dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an. ▪ Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle a déjà eu ses premières règles, n'est pas encore ménopausée (≥ 12 mois consécutifs d'aménorrhée sans autre cause identifiée que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus). ▪ Parmi les méthodes contraceptives non hormonales dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an, on peut citer la ligature des trompes bilatérale, la stérilisation masculine et l'utilisation correcte et établie de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, de dispositifs intra-utérins libérant des hormones et de dispositifs intra-utérins en cuivre. ▪ La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, méthodes calendaires, ovulatoires, symptothermiques ou post-ovulatoires) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. ▪ Pour les hommes, l'accord de rester abstinent (s'abstenir de tout rapport hétérosexuel) ou d'utiliser des mesures contraceptives et l'accord de s'abstenir de donner du sperme, comme défini ci-dessous : ▪ Avec des partenaires en âge de procréer, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif et une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec inférieur à 1 % par an pendant la période de traitement par chimiothérapie et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie. ▪ Avec des partenaires enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement par chimiothérapie et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie. ▪ La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, méthodes calendaires, ovulatoires, symptothermiques ou post-ovulatoires) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
- ● Personne affiliée à un régime de sécurité sociale approprié
- ● Consentement éclairé signé avant toute activité liée à l'essai et conformément aux directives locales
- ● Indice de performance ECOG de 0 ou 1
- ● Cancer du poumon non à petites cellules non squameux de stade IIIB/IV confirmé par examen histologique ou cytologique (selon le système de stadification de l'Union internationale contre le cancer/American Joint Committee on Cancer, 7e édition)
- ● Les patients présentant une mutation sensibilisante du gène EGFR doivent avoir connu une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance au traitement par un ou plusieurs ITK EGFR, tels que l'erlotinib, le géfitinib, l'osimertinib ou un autre ITK EGFR approprié pour le traitement du CPNPC avec mutation EGFR. Les patients atteints d'un cancer de stade IIIB devaient être inopérables (c'est-à-dire non éligibles à une radiochimiothérapie suivie d'un traitement d'entretien par Durvalumab).
- ● Les patients présentant un oncogène de fusion ALK (confirmé dans un laboratoire local) doivent avoir connu une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance au traitement par un ou plusieurs inhibiteurs de l'ALK (c'est-à-dire le crizotinib, l'alectinib, le céritinib) appropriés pour le traitement du CPNPC chez les patients présentant un oncogène de fusion ALK.
- ● Les patients présentant un oncogène de fusion ROS1 (confirmé dans un laboratoire local) doivent avoir connu une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance au traitement par un ou plusieurs inhibiteurs de ROS (c'est-à-dire le crizotinib) appropriés pour le traitement du CPNPC chez les patients présentant un oncogène de fusion ROS1.
- ● Aucun traitement antérieur par chimiothérapie pour le CPNPC non squameux de stade IV, sauf si moins de 3 cycles ont été administrés, avec un intervalle sans traitement d'au moins 1 an depuis le dernier cycle de chimiothérapie (C1).
Critères d'exclusion :
- ● Métastases actives du SNC déterminées par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique (IRM) lors du dépistage et des évaluations radiographiques préalables.
- ● Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques fabriqués à partir de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab.
- ● Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, la vascularite ou la glomérulonéphrite. ▪ Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune sous traitement hormonal substitutif à dose stable sont éligibles pour cette étude. ▪ Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé sous traitement insulinique à dose stable sont éligibles pour cette étude. ▪ Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique seraient exclus) sont admissibles à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes : - L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (SC). - Maladie bien contrôlée au départ, ne nécessitant que des stéroïdes topiques à faible puissance. - Aucune exacerbation aiguë de la maladie sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de PUVA [psoralène plus rayonnement ultraviolet A], de méthotrexate, de rétinoïdes, d'agents biologiques, d'inhibiteurs de la calcineurine par voie orale, de stéroïdes à haute puissance ou par voie orale).
- ● Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisante (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse, de pneumopathie idiopathique ou signes de pneumopathie active à la tomodensitométrie thoracique de dépistage ; les antécédents de pneumopathie radique dans le champ d'irradiation (fibrose) sont autorisés.
- ● Test positif au VIH. Tous les patients seront soumis à un test de dépistage du VIH avant leur inclusion dans l'étude C1 ; les patients dont le test sera positif au VIH seront exclus de l'étude.
- ● Les patients atteints d'hépatite B active (chronique ou aiguë ; définie comme un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] lors du dépistage) ou d'hépatite C. Les patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou ayant guéri d'une infection par le VHB (définie par la présence d'anticorps anti-core de l'hépatite B [HBcAb] et l'absence d'HBsAg) ne sont éligibles que s'ils sont négatifs pour l'ADN du VHB. Les patients positifs pour les anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que s'ils sont négatifs pour l'ARN du VHC au test PCR.
- ● Tuberculose active
- ● Infections graves dans les 4 semaines précédant C1, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications liées à une infection, une bactériémie ou une pneumonie grave.
- ● A reçu des antibiotiques thérapeutiques par voie orale ou intraveineuse dans la semaine précédant le C1 ; les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation de la bronchopneumopathie chronique obstructive) sont éligibles.
- ● Maladie cardiovasculaire grave, telle qu'une cardiopathie de classe II ou supérieure selon la New York Heart Association, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral survenu dans les trois mois précédant l'inclusion, des arythmies instables ou une angine instable.
- ● Intervention chirurgicale majeure autre que pour diagnostic dans les 28 jours précédant C1 ou anticipation d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
- ● Compression médullaire non traitée de manière définitive par chirurgie et/ou radiothérapie ou compression médullaire précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve que la maladie soit cliniquement stable depuis ≥ 2 semaines avant C1
- ● Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat d'analyse clinique donnant lieu à une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état contre-indiquant l'utilisation d'un médicament expérimental ou pouvant affecter l'interprétation des résultats ou exposer le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
- ● Métastases cérébrales symptomatiques ;
- ● Les patients atteints de maladies ou d'affections qui nuisent à leur capacité de comprendre, de suivre et/ou de se conformer aux procédures de l'étude.
- ● Participation simultanée à tout essai clinique thérapeutique
- ● Patient privé de liberté ou placé sous la tutelle d'un tuteur
- ● Évalué par l'investigateur comme étant incapable ou refusant de se conformer aux exigences du protocole
- ● Tout traitement anticancéreux approuvé, y compris un traitement hormonal dans les 7 jours précédant le C1 du traitement à l'étude.
- ● Traitement avec tout autre agent expérimental à visée thérapeutique dans les 28 jours précédant C1
- ● Traitement préalable par des agonistes CD137 ou des traitements par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, anticorps thérapeutiques anti-PD-1 et anti-PD-L1 ▪ Les patients ayant déjà reçu un traitement anti-antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) peuvent être inclus, à condition que les critères suivants soient remplis : ▪ Dernière dose d'anti-CTLA-4 administrée au moins 6 semaines avant C1 ▪ Aucun antécédent d'effets indésirables graves liés au système immunitaire dus à l'anti-CTLA-4 (NCI CTCAE grade 3/4)
- ● Traitement par des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons, l'interleukine 2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament, selon la période la plus longue, avant le C1 ; un traitement préalable par des vaccins anticancéreux est autorisé.
- ● Maladie leptoméningée (présence de cellules cancéreuses dans le LCR cérébral ou IRM avec lésion leptoméningée fortement suspectée de maladie leptoméningée)
- ● Traitement par des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l' azathioprine, méthotrexate, thalidomide et agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les deux semaines précédant le C1. Les patients ayant reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques à faible dose (≤ 10 mg de prednisone par voie orale ou équivalent) peuvent être inclus dans l'étude. L'utilisation de corticostéroïdes (≤ 10 mg de prednisone par voie orale ou équivalent) pour le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive, de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique et de corticostéroïdes supplémentaires à faible dose pour l'insuffisance surrénale est autorisée.
- ● Antécédents de réactions allergiques au cisplatine, au carboplatine ou à d'autres composés contenant du platine.
- ● Patients atteints d'une déficience auditive (cisplatine)
- ● Neuropathie périphérique de grade ≥ 2 telle que définie par le NCI CTCAE v5.0 (cisplatine)
- ● CRCL < 60 ml/min pour le cisplatine ou < 45 ml/min pour le carboplatine selon la méthode de Cockcroft-Gault
- ● Hypertension artérielle non contrôlée médicalement (définie comme une pression artérielle systolique > 150 et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg)
- ● Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
- ● Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (dans les 6 mois précédant C1) qui n'est pas contrôlée par des médicaments ou qui peut interférer avec l'administration du traitement à l'étude : − Anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale − Thrombose artérielle récente − Hémoptysie (> une demi-cuillère à café de sang rouge vif par épisode (dans le mois précédant C1) (hémoptysie de grade 2)
- ● Antécédents documentés de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
- ● Antécédents de fistule abdominale ou trachéopharyngée ou de perforation dans les 6 mois précédant la C1
- ● Douleur tumorale incontrôlée ▪ Les patients nécessitant des analgésiques doivent recevoir un traitement stable au moment de leur inclusion dans l'étude. ▪ Les lésions symptomatiques pouvant faire l'objet d'une radiothérapie palliative (par exemple, métastases osseuses ou métastases provoquant une compression nerveuse) doivent être traitées avant le C1. Les patients doivent s'être remis des effets de la radiothérapie. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise. ▪ Les lésions métastatiques asymptomatiques dont la croissance pourrait entraîner des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires (par exemple, métastases épidurales qui ne sont actuellement pas associées à une compression de la moelle épinière) doivent être prises en considération pour un traitement loco-régional, le cas échéant, avant le C1.
- ● Biopsie à l'aiguille ou autre intervention chirurgicale mineure dans les 7 jours précédant l'administration du bévacizumab
- ● Signes cliniques d'obstruction gastro-intestinale ou nécessité d'une hydratation parentérale, d'une alimentation parentérale ou d'une alimentation par sonde
- ● Présence d'air libre dans l'abdomen non expliquée par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente
- ● Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant C1
- ● Plaie grave qui ne guérit pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
- ● Protéinurie > 1 g/24 h de collecte d'urine
- ● Tous les patients présentant un taux de protéines supérieur à 2+ lors de l'analyse d'urine à l'aide d'une bandelette réactive au début de l'étude doivent effectuer un prélèvement d'urine sur 24 heures et présenter un taux de protéines inférieur ou égal à 1 g sur 24 heures.
- ● Sensibilité connue à l'un des composants du bevacizumab
- ● Radiothérapie dans les 21 jours précédant C1 (à l'exception des lésions symptomatiques pouvant faire l'objet d'une radiothérapie palliative)
- ● Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate requise (y compris une clairance de la créatinine de 45 ml/min au départ et de 45 ml/min avant le début de tout cycle ultérieur selon la méthode de Cockcroft-Gault).
- ● Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite non contrôlés nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment) ; les patients portant des cathéters à demeure (par exemple, PleurX®) sont autorisés.
- ● Hypercalcémie incontrôlée ou symptomatique (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)
- ● Tumeurs malignes autres que le CPNPC dans les 5 ans précédant C1, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, OS prévue à 5 ans > 90 %) traitées avec un résultat curatif attendu (telles que le carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate, le cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire, le cancer de la prostate localisé traité chirurgicalement dans un but curatif, carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement dans un but curatif)
- ● Les femmes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l'étude.
- ● Antécédents de réactions allergiques graves, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
Lieux et contacts
Informations pratiques pour participer à cet essai.
Sites des essais
Adresse
Centre Hospitalier Bretagne Atlantique
56000 Vannes France
Centre Hospitalier Universitaire De Toulouse
31000 Toulouse France
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