Étude de phase II, ouverte, multicentrique, à bras unique, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du taletrectinib chez des patients atteints d'un CPNPC avancé ou métastatique ROS1 positif et d'autres tumeurs solides.
Date de révision : 05/02/2026
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 16/10/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Âge ≥ 18 ans (ou ≥ 20 ans selon les réglementations locales)
- Patient dont l'espérance de vie est ≥ 12 semaines selon l'avis de l'investigateur.
- Hommes et/ou femmes répondant à l'un des critères suivants : a) Pour les hommes (indépendamment de la stérilisation chirurgicale [vasectomie]) : accepter d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant la période d'intervention de l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament expérimental ou accepter une abstinence totale. b) Femmes n'ayant pas eu de règles pendant au moins 1 an avant le dépistage ou ayant subi une stérilisation chirurgicale documentée. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser deux méthodes contraceptives hautement efficaces simultanément ou accepter l'abstinence sexuelle totale depuis le consentement éclairé jusqu'à 45 jours après la dernière dose du médicament expérimental. L'utilisation d'une hormonothérapie à des fins contraceptives doit également être consignée.
- Pour toutes les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être obtenu dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude. Les patientes sans potentiel reproductif doivent répondre à au moins l'un des critères suivants : • Être ménopausées, défini comme suit : arrêt des menstruations régulières pendant au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique ; le statut peut être confirmé par un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) confirmant l'état ménopausique. • Avoir subi une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale documentée. • Avoir une insuffisance ovarienne confirmée médicalement. Toutes les autres patientes (y compris celles ayant subi une ligature des trompes) sont considérées comme pouvant avoir des enfants.
- Le patient est disposé et capable de donner son consentement éclairé par écrit.
- Le patient est disposé et capable de se conformer au calendrier des visites prévues dans le cadre de l'étude, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures.
- Le patient est disposé et capable de se conformer aux politiques relatives à la COVID-19 du site de l'étude.
- Patients présentant une fonction organique adéquate et répondant aux critères suivants : a) Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) : ≤ 3,0 × limite supérieure de la normale (LSN) (ou ≤ 5,0 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques concomitantes) Pour la liste complète des critères d'inclusion, veuillez consulter la section 5.1 du protocole b) Bilirubine totale sérique : ≤ 1,5 × LSN (≤ 3,0 × LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert ou si les anomalies de la fonction hépatique sont dues à une tumeur maligne sous-jacente) c) Numération absolue des neutrophiles : ≥ 1 500/μL d) Numération plaquettaire : ≥ 100 000/μL e) Hémoglobine : ≥ 9,0 g/dL f) Créatinine sérique ≤ 1,5 × ULN et clairance de la créatinine estimée (CLcr) ≥ 45 mL/min, calculée à l'aide de la méthode standard de l'établissement (par exemple, équation de Cockcroft-Gault)
- Diagnostic confirmé par examen histologique ou cytologique d'un CPNPC localement avancé (y compris un CPNPC de stade IIIA ou IIIB inopérable) ou métastatique (cohortes 1 à 3, 5) ou d'autres tumeurs solides, y compris les patients atteints d'un CPNPC non éligibles pour les autres cohortes (cohorte 4).
- Preuve de la fusion ROS1 par un test validé, tel que réalisé dans des laboratoires de diagnostic certifiés CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou équivalents au niveau local. Les tests moléculaires (c'est-à-dire la réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse [RT-PCR] et le séquençage de nouvelle génération [NGS]) sont fortement recommandés.
- Une quantité suffisante de tissu tumoral est nécessaire pour les patients de la cohorte 1 et pour les patients naïfs de TKI de la cohorte 5 afin de réaliser des tests de confirmation de la fusion ROS1 dans les laboratoires centraux désignés. Pour les patients de la cohorte 1 et pour les patients naïfs de TKI de la cohorte 5, un échantillon de tissu tumoral archivé doit être disponible et prélevé avant l'inscription. Si aucun tissu tumoral archivé n'est disponible, une biopsie fraîche doit être réalisée. Le tissu tumoral est fortement recommandé pour les patients des autres cohortes et il est préférable d'utiliser le tissu tumoral obtenu après progression lors du dernier traitement par TKI ROS1 dans ces cohortes. Les échantillons cytologiques (par exemple, les culots cellulaires d'épanchement pleural) peuvent être acceptables pour les patients des cohortes 2 à 4 et les patients de la cohorte 5 qui ont déjà reçu un traitement par TKI ayant une activité ROS1.
- Les patients présentant une atteinte du système nerveux central (SNC), y compris une carcinomatose leptoméningée, qui est stable (soit asymptomatique, soit déjà traitée et contrôlée), sont autorisés : • La prophylaxie des crises est autorisée avec des médicaments antiépileptiques non inducteurs d'enzymes (non-EIAED). • Un traitement par corticostéroïdes à une dose stable ou décroissante dans les 7 jours précédant la première dose de taletrectinib. • Une radiothérapie totale du cerveau (WBRT) doit être terminée au moins 14 jours avant l'inscription, et une radiothérapie stéréotaxique, une radiochirurgie stéréotaxique ou une radiothérapie par gamma knife au moins 7 jours avant l'inscription ; le patient doit être cliniquement stable pendant 7 jours selon l'avis de l'investigateur avant la première dose de taletrectinib.
- Le patient n'a jamais reçu de traitement par TKI ROS1 ou a déjà reçu un ou plusieurs traitements par TKI ROS1 : • Cohorte 1 : patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique ROS1-positif. N'ayant jamais reçu de chimiothérapie systémique ou ayant déjà reçu une ligne de chimiothérapie, mais n'ayant jamais reçu de traitement par TKI ROS1. • Cohorte 2 : patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique ROS1-positif. Traitement préalable par un ITK ROS1 approuvé (crizotinib ou entrectinib) et progression de la maladie. Le patient peut être naïf de chimiothérapie ou avoir reçu une ligne de chimiothérapie systémique pour le CPNPC localement avancé ou métastatique ROS1 positif. • Cohorte 3 : patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique ROS1-positif. Traitement préalable par ≥ 2 ITK ayant une activité ROS1 et progression de la maladie. Le patient peut être naïf de chimiothérapie ou avoir reçu une ligne de chimiothérapie systémique pour un CPNPC localement avancé ou métastatique ROS1-positif, les patients présentant des mutations résistantes connues au ROS1 sont préférés. • Cohorte 4 : patients atteints d'autres tumeurs solides ROS1-positives ou patients atteints d'un CPNPC non éligibles pour les cohortes 1 à 3. Traitement préalable par ≤ 3 ITK ayant une activité ROS1. Le patient peut être naïf de chimiothérapie ou avoir reçu ≤ 2 lignes de chimiothérapie systémique pour des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques. Cohorte 5 : patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique ROS1-positif. Le patient peut être naïf de chimiothérapie ou avoir reçu ≤ 2 lignes de chimiothérapie systémique pour un SCLC ROS1-positif localement avancé ou métastatique. Naïf de TKI ROS1 ou prétraité par un ou plusieurs TKI ayant une activité ROS1.
- Au moins une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 évaluée par l'investigateur.
- Indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group : 0 ou 1.
Critères d'exclusion :
- Traitement par une thérapie anticancéreuse à petites molécules, y compris d'autres agents expérimentaux ou une thérapie anticancéreuse systémique cytotoxique, dans les 2 semaines (ou 5 demi-vies du composé, selon la période la plus courte) précédant la première dose de taletrectinib ; ou traitement par des anticorps monoclonaux, y compris des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, dans les 4 semaines précédant la première dose de taletrectinib.
- Maladies cardiovasculaires cliniquement significatives dans les 3 mois précédant la première dose de taletrectinib : infarctus du myocarde, angine sévère/instable, traitement endovasculaire coronaire/périphérique, insuffisance cardiaque ou trouble cérébrovasculaire, y compris accident ischémique transitoire.
- Arythmies cardiaques persistantes de grade ≥ 2 selon les critères CTCAE, fibrillation auriculaire non contrôlée de tout grade, ou intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque selon la formule de Fredericia (QTcF) > 470 millisecondes, ou bradycardie symptomatique < 45 battements par minute ; le patient a des antécédents familiaux ou médicaux de syndrome du QT long.
- Grossesse ou allaitement.
- Utilisation d'aliments ou de médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude et pendant le traitement.
- Administration d'agents susceptibles de prolonger l'intervalle QT dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude et pendant le traitement.
- Patients atteints d'autres maladies graves, physiques ou mentales, chez lesquels le risque est accru par la participation à l'étude ou par le traitement à l'étude, selon l'avis de l'investigateur.
- Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou traumatisme important ≤ 4 semaines avant la première dose de taletrectinib ou anticipation d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude. • La mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure. D'autres interventions chirurgicales mineures, telles que la mise en place d'un cathéter ou une biopsie mini-invasive, sont autorisées.
- Irradiation en dehors du thorax et du cerveau moins de 7 jours avant le jour 1 du cycle 1.
- Ont reçu un diagnostic d'une autre tumeur maligne primitive autre qu'un CPNPC, à l'exception d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un cancer du col de l'utérus in situ traités de manière adéquate, d'un cancer de la prostate non métastatique traité de manière définitive, ou de patients atteints d'une autre tumeur maligne primitive qui sont définitivement sans récidive et pour lesquels au moins 3 ans se sont écoulés depuis le diagnostic initial de l'autre tumeur maligne. Remarque : ce critère ne s'applique pas aux patients qui seront inclus dans la cohorte 4.
- Les événements indésirables liés au traitement antérieur ne sont pas résolus à ≤ CTCAE Grade 1 ou ne sont pas revenus à leur niveau initial au moment de la première dose de taletrectinib, à l'exception des EI qui ne constituent pas un risque pour la sécurité du patient selon l'avis des investigateurs.
- Patients atteints d'une compression médullaire non traitée causée par une tumeur et/ou une méningite cancéreuse.
- Antécédents ou signes de fibrose interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie d'origine médicamenteuse (à l'exclusion des pneumopathies post-radiothérapeutiques cliniquement insignifiantes ou asymptomatiques).
- Tout trouble gastro-intestinal susceptible d'affecter l'absorption des médicaments administrés par voie orale.
- Infection bactérienne, fongique ou virale active et cliniquement significative, y compris le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) ou le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu ou une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Veuillez noter que les cas suivants sont autorisés : • Les patients traités pour une hépatite C (VHC) ou une infection par le VIH sans charge virale détectable, pendant au moins 1 mois avant la première dose de taletrectinib. Remarque : prudence en cas d'interactions médicamenteuses entre les agents anti-VIH concomitants et les substrats du CYP3A. • Les patients présentant une infection connue par le virus de l'hépatite B (VHB) : - Avec une infection par le VHB passée ou résolue (définie par la présence d'anticorps anti-HBc [HBcAb] et l'absence d'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]) ; ou - Avec un état de porteur inactif du VHB (défini par un HBsAg positif, un taux d'ALT normal et un ADN du VHB < 2 000 UI/mL ou < 10 000 copies/mL). Remarque : veuillez noter que chez les patients en état de portage inactif du VHB ou ayant une infection par le VHB résolue, il peut exister un risque de réactivation du VHB et une prophylaxie anti-VHB doit être envisagée.
Lieux et contacts
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