Étude ouverte de phase I visant à déterminer la dose optimale du BI 765063, un anticorps monoclonal (mab) antagoniste du SIRPα, en monothérapie et en association avec le BI 754091, un anticorps monoclonal anti-PD-1 (programmed death-1), afin de caractériser la sécurité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'efficacité préliminaire chez des patients atteints d'une tumeur solide avancée.
Date de révision : 15/05/2025
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 12/12/2024
Date de fin de recrutement : 12/05/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et daté avant toute procédure spécifique à l'essai.
- Intervention chirurgicale majeure liée au traitement réalisée au moins 28 jours avant l'administration du médicament à l'étude.
- Dans toutes les cohortes, un délai d'attente d'au moins 28 jours ou 5 demi-vies (la plus courte des deux) doit s'être écoulé depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie approuvée, biologique ou expérimentale, d'une radiothérapie définitive ou d'un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) doit avoir été respecté avant la première administration du médicament à l'étude, et toutes les toxicités liées aux traitements anticancéreux antérieurs doivent être revenues à la normale ou à un grade ≤ 1 avant l'administration du traitement à l'étude, à l'exception de l'alopécie ; la période d'élimination après une radiothérapie palliative peut être réduite à 2 semaines.
- Les femmes ne doivent pas allaiter.
- Les femmes en âge de procréer (WOCB) participant à l'étude et les partenaires WOCBP des sujets masculins participant à l'étude doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces (c'est-à-dire dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte), avant leur entrée dans l'étude, pendant l'étude et pendant les 8 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude. Les méthodes contraceptives hautement efficaces sont définies comme l'une des méthodes suivantes : contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique), contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable), dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin à libération d'hormones (SIU), occlusion bilatérale des trompes, partenaire vasectomisé2, abstinence sexuelle.
- Les patients masculins dont la partenaire est en âge de procréer doivent être disposés à utiliser un moyen de contraception masculin (préservatifs) pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les partenaires en âge de procréer des sujets masculins participant à l'étude peuvent utiliser des contraceptifs hormonaux comme l'une des méthodes de contraception acceptables, car elles ne recevront pas le médicament à l'étude (c'est-à-dire contraception hormonale orale, cape, diaphragme ou éponge avec spermicide).
- Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 7 jours précédant la première administration. Les femmes ménopausées depuis au moins 1 an (définie comme plus de 12 mois depuis les dernières règles) ou stérilisées chirurgicalement ne sont pas tenues de passer ce test.
- Capable de comprendre et de respecter les exigences du protocole.
- Les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale ou à un régime équivalent (conformément à la réglementation locale).
- Homme ou femme âgé(e) de ≥ 18 ans (sans limite d'âge supérieure) au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
- Indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
- Espérance de vie d'au moins 3 mois.
- Les patients présentant un polymorphisme SIRPα comprenant au moins un allèle V1 seront sélectionnés (c'est-à-dire homozygotes V1/V1 ou hétérozygotes V1/V2 dans des cohortes distinctes lors de l'étape 1 d'escalade et uniquement homozygotes V1/V1 dans les cohortes d'expansion (étape 2) ; Le polymorphisme SIRPα sera évalué dans des échantillons sanguins (ADN des patients) dans un laboratoire central ; l'allèle V1 est compris comme incluant les allèles V1 et V1-like.
- Étape 1 : patients présentant des tumeurs malignes primaires ou récurrentes avancées/métastatiques documentées par histologie ou cytologie qui ont échoué ou ne sont pas éligibles à un traitement standard.
- Patients présentant au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1.
- Les patients doivent accepter de subir des biopsies tumorales avant et pendant le traitement. La biopsie tumorale fraîche peut provenir soit de la tumeur primaire, soit d'une métastase. Le matériel cytologique n'est pas accepté. Une biopsie tumorale archivée est acceptable si elle a été réalisée dans les 4 semaines précédant l'administration du premier traitement. Les sites de biopsie doivent être soigneusement sélectionnés par l'investigateur afin qu'ils soient sans danger pour le patient et que la biopsie suivante puisse être réalisée au même endroit ; ils doivent également, dans la mesure du possible, être distincts de la lésion mesurable.
- Paramètres biologiques adéquats définis comme suit : a. nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L b. taux d'hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL (sans transfusion récente de globules rouges dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude) c. numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L d. taux de bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, chez lesquels une bilirubine totale < 3,0 x LSN ou une bilirubine directe < 1,5 x LSN est autorisée e. aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN, ou ≤ 5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques f. créatinine sérique ≤ 1,5 LSN ou clairance de la créatinine > 50 mL/min (formule épidémiologique de la maladie rénale chronique [CKD-EPI]) g. INR ≤ 1,5 (sauf si le patient est traité par anticoagulation) ; les agents antithrombotiques sont autorisés, à condition que le traitement soit bien équilibré et toléré (par exemple, anti-vitamine K, héparine de bas poids moléculaire [HBPM], héparine, inhibiteur direct du facteur Xa).
Critères d'exclusion :
- Patients présentant des métastases symptomatiques/actives du système nerveux central (SNC) ; les patients ayant déjà été traités pour des métastases cérébrales sont éligibles s'il n'y a aucun signe de progression pendant au moins 28 jours avant l'administration du premier traitement de l'étude, tel que confirmé par un examen clinique et une imagerie cérébrale (IRM ou TDM) pendant la période de sélection.
- Patient présentant des anomalies ECG significatives définies comme toute arythmie cardiaque (> grade 2) (c'est-à-dire une arythmie ventriculaire significative telle qu'une tachycardie ventriculaire persistante et/ou une fibrillation ventriculaire ; des troubles graves de la conduction tels qu'un bloc auriculo-ventriculaire de degré 2 et 3, un bloc sino-auriculaire) ou un intervalle QT/QTc de base > 480 millisecondes (ms).
- Patient atteint d'une maladie hépatique chronique importante (par exemple, fibrose importante, cirrhose connue) ou d'une infection active par le VHB ou le VHC ; en cas de séropositivité pour l'Ag Hbs, un traitement antiviral efficace visant à prévenir la réactivation de l'hépatite B est recommandé.
- Les patients présentant une infection connue par le VIH ou les patients présentant une infection active nécessitant un traitement anti-infectieux spécifique jusqu'à disparition de tous les signes d'infection, et ce dans les deux semaines précédant l'administration du premier traitement à l'étude.
- Patient dont l'état médical, psychologique (y compris l'abus d'alcool ou de drogues) ou chirurgical est instable et peut affecter la réalisation de l'étude et/ou la conformité et/ou la capacité à donner son consentement éclairé.
- Autre localisation tumorale nécessitant une intervention thérapeutique urgente (par exemple, soins palliatifs, chirurgie ou radiothérapie, telle qu'une compression de la moelle épinière, autre masse compressive, lésion douloureuse incontrôlée, fracture osseuse).
- Présence d'autres cancers invasifs actifs autres que celui traité dans le cadre de cet essai au cours des 5 années précédant le dépistage, à l'exception des carcinomes basocellulaires de la peau traités de manière appropriée, des carcinomes in situ du col de l'utérus ou d'autres tumeurs locales considérées comme guéries par un traitement local.
- Patient atteint d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents documentés de maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique (c'est-à-dire des corticostéroïdes ou des médicaments immunosuppresseurs) ; à l'exception des patients atteints de vitiligo, d'asthme/atopie infantile résolue, d'alopécie ou de toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique, les patients atteints d'hypothyroïdie d'origine auto-immune sous dose stable d'hormones thyroïdiennes de substitution et/ou de diabète sucré de type 1 contrôlé sous régime insulinique stable peuvent être éligibles.
- Réactions graves connues liées à la perfusion d'anticorps monoclonaux (grade ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0) et patients ayant arrêté un traitement antérieur par anti-PD-1 ou anti-PD-L1 en raison d'un événement indésirable lié au système immunitaire (irAE) grave ou potentiellement mortel (grade ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0).
- Patients recevant un traitement systémique par un médicament immunosuppresseur dans la semaine précédant le début du traitement ; les stéroïdes à raison maximale de 10 mg d'équivalent prednisolone par jour sont autorisés, les stéroïdes topiques et inhalés ne sont pas considérés comme immunosuppresseurs.
- Patients atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle ou d'une pneumopathie active non infectieuse.
- Patient présentant des troubles métaboliques liés à la maladie non contrôlés (par exemple, hypercalcémie > grade 2, SIADH) ou un diabète non contrôlé.
- Patient présentant une insuffisance cardiaque congestive non contrôlée définie comme étant de classe III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA), une hypertension non contrôlée, une cardiopathie instable (par exemple, une maladie coronarienne avec angine instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'administration du traitement à l'étude).
Comment postuler ?
Pour participer à cet essai clinique, veuillez contacter la personne responsable de l'étude. Vous trouverez ses coordonnées dans la section "Lieux et contacts", puis "Contacts".