Trastuzumab-deruxtecan en traitement initial associé à la capécitabine et au bevacizumab chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique HER2-positif : l'essai CHIMERA
Date de révision : 03/10/2025
7 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Critères :
Critères d'inclusion :
- Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (telle que la directive européenne sur la protection des données) obtenue auprès du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de sélection.
- Présence d'une surexpression/amplification de HER2 déterminée localement, définie comme IHC 3+ ou 2+/ISH amplifiée sur des tissus tumoraux archivés/nouvellement obtenus, conformément aux lignes directrices de l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) pour le cancer gastrique/gastro-œsophagien.
- Déterminer le statut RAS et le statut pMMR/MSS à l'aide de tests locaux standard.
- Avoir observé une période d'élimination suffisante depuis le traitement précédent avant le dépistage, définie comme suit : - ≥ 4 semaines depuis une intervention chirurgicale majeure. - ≥ 4 semaines depuis une radiothérapie, y compris une radiothérapie stéréotaxique palliative du thorax. - ≥ 3 semaines depuis une chimiothérapie anticancéreuse [immunothérapie (thérapie non anticorps)], une thérapie aux rétinoïdes, une hormonothérapie. - ≥ 4 semaines depuis une thérapie anticancéreuse à base d'anticorps. - ≥ 2 semaines ou 5 demi-vies (la plus longue des deux) après un traitement par des agents ciblés et des petites molécules - ≥ 6 semaines après un traitement par nitrosurée ou mitomycine C - ≥ 1 semaine après un traitement par des ITK approuvés pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (le scanner de référence doit être réalisé après l'arrêt des ITK) - > 2 semaines après la chloroquine/hydroxychloroquine - ≥ 2 semaines après un traitement par réinjection d'ascite concentrée sans cellules (CART), un shunt péritonéal ou un drainage d'ascite, un épanchement pleural ou un épanchement péricardique
- Preuve du statut postménopausique ou test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé. Pour les femmes en âge de procréer, un résultat négatif au test de grossesse sérique (le test doit avoir une sensibilité d'au moins 25 mIU/mL) doit être disponible lors de la visite de dépistage et un test de grossesse urinaire à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) doit être effectué avant chaque administration d'IP. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas stériles chirurgicalement (c'est-à-dire qui ont subi une salpingectomie bilatérale, une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie totale) ou ménopausées. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles sont aménorrhéiques depuis 12 mois sans autre cause médicale.
- Les patientes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins une méthode contraceptive hautement efficace, présentée dans le tableau 1. À partir du moment du dépistage, elles doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 7 mois après la dernière dose du produit expérimental (IP). Toutes les méthodes contraceptives ne sont pas hautement efficaces. Les patientes doivent s'abstenir d'allaiter pendant la durée de l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose de PP. L'abstinence hétérosexuelle complète pendant la durée de l'étude et la période de lavage du médicament est une méthode contraceptive acceptable si elle correspond au mode de vie habituel de la patiente (il faut tenir compte de la durée de l'essai clinique) ; cependant, l'abstinence périodique ou occasionnelle, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas acceptables.
- Les participantes ne doivent pas donner ni prélever pour leur propre usage des ovules à partir du moment de leur inscription et pendant toute la durée du traitement à l'étude, ainsi que pendant au moins 7 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. Elles doivent s'abstenir d'allaiter pendant toute cette période. La conservation des ovules peut être envisagée avant l'inscription à cette étude.
- Les patients masculins non stérilisés qui ont une activité sexuelle avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif avec spermicide dès le dépistage et jusqu'à 4 mois après la dernière dose d'IP pour le T-DXd, et jusqu'à 6 mois pour la capécitabine et le bevacizumab. L'abstinence hétérosexuelle complète pendant toute la durée de l'étude et la période de lavage du médicament est une méthode contraceptive acceptable si elle correspond au mode de vie habituel du patient (il faut tenir compte de la durée de l'essai clinique) ; cependant, l'abstinence périodique ou occasionnelle, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas acceptables. Il est fortement recommandé aux partenaires féminines d'un patient masculin d'utiliser également au moins une méthode contraceptive hautement efficace pendant toute cette période, en recourant aux méthodes recommandées par le protocole. En outre, les patients masculins doivent s'abstenir de procréer, de congeler ou de donner leur sperme à partir du moment de la randomisation/de l'inscription, pendant toute la durée de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose d'IP pour le T-DXd, et pendant 6 mois pour la capécitabine et le bevacizumab. La conservation du sperme doit être envisagée avant l'inscription à cette étude.
- Présente une maladie mesurable par radiographie selon les critères RECIST v1.1
- Avoir une fonction hématologique, hépatique, rénale, cardiaque et de coagulation adéquate, telle que définie ci-dessous, obtenue dans les 7 jours précédant l'inscription (cycle 1, jour 1) : Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3. (L'administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes n'est pas autorisée dans la semaine précédant le C1D1). - Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3. (La transfusion de plaquettes n'est pas autorisée dans la semaine précédant le C1J1). - Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL - Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 3 x LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques au départ. - Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN en cas de métastases hépatiques). - Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL. - Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel). - Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % dans les 28 jours précédant l'inclusion. - Rapport international normalisé ou temps de prothrombine et temps de thromboplastine partielle ou temps de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 x LSN.
- État du patient permettant de se conformer à toutes les procédures et tous les traitements de l'étude. Les patients doivent être disponibles pour le traitement et le suivi. Les patients inscrits à cet essai doivent être traités et suivis dans le centre participant.
- Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
- Indice de performance ECOG ≤ 1.
- Espérance de vie ≥ 3 mois.
- Présente un adénocarcinome du côlon ou du rectum documenté histologiquement, qui est initialement métastatique ou localement avancé et non résécable.
- Les sujets doivent être disposés à fournir les blocs de tissu tumoral fixés au formol et inclus dans la paraffine les plus récents disponibles (ou au moins 25 lames fraîchement sectionnées) pour les analyses translationnelles (échantillonnés avant le premier cycle de traitement). Si aucun tissu archivé n'est disponible pour le test HER2 ou à des fins exploratoires, une nouvelle biopsie de référence d'une lésion tumorale accessible doit être obtenue avant le cycle 1, jour 1. La biopsie doit contenir suffisamment de tissu pour l'analyse ; les types de biopsie suivants sont acceptables : résection, excision, ponction (lésions cutanées uniquement) et biopsie à l'aiguille.
Critères d'exclusion :
- Avoir déjà reçu un traitement anticancéreux systémique pour un CCR métastatique ou avoir participé à un essai clinique interventionnel pour un CCR métastatique. Les sujets peuvent avoir déjà reçu de la fluoropyrimidine, avec ou sans oxaliplatine, pour un CCR dans le cadre d'un traitement adjuvant ou néoadjuvant, à condition que ce traitement ait été achevé plus de 6 mois avant l'inscription.
- Maladies intercurrentes spécifiques aux poumons et cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par exemple, asthme sévère, bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc.).
- Tout trouble auto-immunitaire, du tissu conjonctif ou inflammatoire (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.) pour lequel une atteinte pulmonaire est documentée ou suspectée au moment du dépistage. Tous les détails relatifs au trouble doivent être consignés dans le formulaire électronique de rapport de cas (eCRF) pour les patients inclus dans l'étude.
- Pneumonectomie antérieure (complète).
- Épanchement pleural, ascite ou épanchement péricardique nécessitant un drainage, une dérivation péritonéale ou une thérapie de réinjection d'ascite concentrée et exempte de cellules (CART).
- Présentent des toxicités non résolues issues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) qui ne sont pas encore résolues au grade ≤ 1 ou au niveau de référence. Les sujets peuvent être recrutés s'ils présentent des toxicités chroniques stables de grade 2 (définies comme ne s'aggravant pas au-delà du grade 2 pendant au moins 3 mois avant le recrutement/cycle 1 jour 1 et prises en charge par un traitement standard) que l'investigateur juge liées à un traitement anticancéreux antérieur, telles que : neuropathie et fatigue induites par la chimiothérapie.
- Patients présentant une hypersensibilité connue au médicament à l'étude ou à ses excipients.
- Patients présentant une hypersensibilité connue à d'autres anticorps monoclonaux.
- Les patientes enceintes ou allaitantes, ou celles qui envisagent une grossesse. Les hommes sexuellement actifs qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude.
- Tumeur maligne antérieure ou concomitante dans les 3 ans précédant l'entrée dans l'étude. Les exceptions sont les cancers cutanés non mélaniques correctement réséqués, les maladies in situ traitées de manière curative et les autres tumeurs solides qui ont été traitées de manière curative.
- Présence de l'un des polymorphismes suivants de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPYD), d'après les tests effectués par un laboratoire local : DPYD 2a (c.1905+1G>A) ; DPYD13 (c.1679 T>G) ; DPYD D949V (c.2846 A>T).
- Présente une compression médullaire ou des métastases cliniquement actives du système nerveux central, définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant un traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les sujets présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives peuvent être inclus dans l'étude. Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées qui ne sont plus symptomatiques et qui ne nécessitent aucun traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants peuvent être inclus dans l'étude s'ils se sont remis des effets toxiques aigus de la radiothérapie. Un délai minimum de 2 semaines doit s'être écoulé entre la fin de la radiothérapie totale du cerveau et l'inscription à l'étude.
- Avoir des antécédents d'accident ischémique transitoire, d'accident vasculaire cérébral, d'infarctus du myocarde, d'angine instable, de pose de stent cardiaque ou vasculaire, d'angioplastie ou de chirurgie cardiaque dans les 6 mois précédant l'inscription (cycle 1, jour 1).
- Avoir des antécédents d'épisode hémorragique important (par exemple, hémorragie nécessitant une intervention médicale) au cours des 6 mois précédant l'inscription (cycle 1, jour 1), sauf si la source de l'hémorragie a été traitée de manière définitive.
- Avoir des antécédents de perforation gastro-intestinale dans les 12 mois précédant l'inscription (cycle 1, jour 1).
- Intervention chirurgicale majeure ou traumatisme important ≤ 28 jours avant l'inclusion (≤ 56 jours pour une hépatectomie, une thoracotomie ouverte ou une intervention neurochirurgicale majeure) ou anticipation d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
- Blessure grave, ulcère ou fracture osseuse qui ne guérit pas
- Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches.
- Antécédents connus d'infection par le VIH.
- Infection active, y compris tuberculose, hépatite B, hépatite C. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) du VHC est négative. Les patients ayant eu une infection par le VHB dans le passé ou dont l'infection est résolue (définie par la présence d'anticorps anti-HBc et l'absence d'AgHBs) ne sont éligibles que s'ils répondent aux critères suivants : -AgHBs négatif (depuis plus de 6 mois sans traitement antiviral) ; Positivité anti-HBc (IgG ou Ig totales) ; Absence de cirrhose ou de fibrose lors d'un examen d'imagerie ou d'une biopsie antérieurs ; Absence de co-infection par le VHC et absence d'antécédents de co-infection par le VHC ; Accès à un expert local en VHB pendant et après l'étude.
- Réception d'un vaccin vivant atténué (les vaccins à ARNm et les vaccins adénoviraux déficients en réplication ne sont pas considérés comme des vaccins vivants atténués) dans les 30 jours précédant la première dose de trastuzumab deruxtecan.
- Toute affection psychiatrique qui empêcherait la compréhension ou la formulation d'un consentement éclairé et qui limiterait le respect des exigences de l'essai.
- A déjà été traité par un agent anti-HER2 et/ou un inhibiteur de la topoisomérase I.
- Utilisation de substances interdites
- Patient sous protection judiciaire et patient légalement interné ou sous tutelle ou incapable de donner son consentement. (uniquement pour le français)
- Manque d'intégrité physique du tractus gastro-intestinal supérieur, syndrome de malabsorption ou incapacité à prendre des médicaments par voie orale.
- Souffre d'une toxicomanie ou de toute autre affection médicale, telle qu'une affection cardiaque ou psychologique cliniquement significative, qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait nuire à la participation du sujet à l'étude clinique ou à l'évaluation des résultats de l'étude clinique.
- Patients ayant des antécédents médicaux d'infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant leur inclusion, insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (classe II à IV selon la New York Heart Association). Les sujets présentant des taux de troponine supérieurs à la limite supérieure de la normale (LSN) lors du dépistage (telle que définie par le fabricant) et ne présentant aucun symptôme lié au myocarde doivent consulter un cardiologue avant leur inclusion afin d'exclure tout IM.
- Allongement de l'intervalle QT corrigé (QTcF) à > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) sur la base de la moyenne de l'ECG à 12 dérivations de dépistage.
- Hypertension artérielle symptomatique ou hypertension artérielle non contrôlée, telle que déterminée par l'investigateur.
- Avoir des antécédents d'ILD/pneumopathie (non infectieuse) ayant nécessité la prise de stéroïdes, souffrir actuellement d'ILD/pneumopathie ou ne pas pouvoir exclure la présence d'une ILD/pneumopathie suspectée à l'aide d'un examen d'imagerie lors du dépistage.
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