Essai multicentrique de phase I/IIa, premier essai chez l'homme, visant à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité du conjugué anticorps-médicament 5T4 TUB-030 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées (5-STAR 1-01)
Date de révision : 03/12/2025
30 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Critères :
Critères d'inclusion :
- Homme ou femme non enceinte et n'allaitant pas, âgée de 18 ans ou plus à la date du consentement.
- Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) 0-1 ;
- Avoir une espérance de vie supérieure à 12 semaines pour la mortalité liée à la maladie, telle qu'évaluée par l'INV.
- Selon l'INV, le patient doit être capable et disposé à comprendre et à donner son consentement éclairé signé, et à se conformer aux exigences et restrictions énoncées dans le formulaire de consentement éclairé et dans le présent protocole.
- Les patients doivent disposer d'un échantillon de tissu archivé adéquat : un bloc fixé au formol et inclus dans la paraffine [FFPE] ou au moins 6 (20 de préférence) coupes fraîchement coupées non colorées doivent être fournis. Si plusieurs échantillons sont disponibles, l'échantillon le plus récent contenant suffisamment de tissu tumoral doit être sélectionné. Si aucun échantillon archivé n'est disponible, des coupes non colorées provenant d'une biopsie tumorale fraîche peuvent être fournies. Si une biopsie tumorale fraîche est réalisée, les critères de la section 6.6.1 doivent être satisfaits. Les patients doivent signer un formulaire d'autorisation d'utilisation de tissu archivé à des fins de recherche et de détermination de l'expression du biomarqueur ([...]). L'exigence d'une biopsie fraîche peut être levée à la discrétion du promoteur à des doses inférieures à X,X mg/kg.
- Les femmes en âge de procréer (WOCBP) qui ont une vie sexuelle active avec un partenaire non stérilisé doivent utiliser au moins une méthode contraceptive hautement efficace (avec un taux d'échec de 1 % par an) dès le moment du dépistage et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions jusqu'à la fin de l'exposition, plus 5 demi-vies et 6 mois supplémentaires dans le cas des patientes en âge de procréer. L'abstinence n'est acceptable que si elle correspond au mode de vie habituel et préféré de la patiente pendant la durée du traitement à l'étude et pendant la période susmentionnée après la fin de l'exposition. L'abstinence périodique (par exemple, ovulation calendaire, symptômes thermiques, méthodes post-ovulatoires), la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
- Les hommes doivent utiliser une méthode contraceptive barrière efficace sans interruption s'ils ont une activité sexuelle avec une WOCBP jusqu'à la fin de l'exposition, soit 5 demi-vies plus 6 mois supplémentaires après la fin du traitement. De plus, leurs partenaires féminines qui sont des WOCBP doivent accepter d'utiliser simultanément une méthode contraceptive barrière hautement efficace. Les patients masculins doivent s'abstenir de donner leur sperme pendant leur participation à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
- Les patients séropositifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre l'hépatite B (VHB) pendant au moins 4 semaines et si leur charge virale VHB est indétectable.
- Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage.
- Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) doivent suivre un traitement antirétroviral (TAR) et présenter une infection/maladie à VIH bien contrôlée, définie comme suit : A. Les patients sous TAR doivent présenter un nombre de lymphocytes T CD4+ > 350 cellules/mm3 au moment de la sélection. B. Les patients sous TAR doivent avoir atteint et maintenu une suppression virologique, définie comme un taux confirmé d'acide ribonucléique (ARN) du VIH inférieur à 50 copies/mL ou à la limite inférieure de qualification (inférieure à la limite de détection) à l'aide du test disponible localement au moment du dépistage et pendant au moins 12 semaines avant le dépistage. C. Les patients sous TAR doivent avoir suivi un traitement stable, sans changement de médicaments ni modification de la posologie, pendant au moins 4 semaines avant le C1D1.
- (Pour les patients en phase I d'augmentation de la dose) Patients atteints d'une maladie localement avancée ou métastatique qui ne tolèrent pas ou sont réfractaires au traitement standard ou pour lesquels aucun traitement standard n'est jugé approprié par l'INV.
- Fonction hématologique adéquate, comme indiqué par : - Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (aucune transfusion ou facteur de croissance, par exemple eltrombopag, romiplostim ou IL-11 dans les 2 semaines précédant la première dose) - Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (aucune transfusion ni aucun facteur de croissance, par exemple érythropoïétine [EPO], darbépoétine dans les 2 semaines précédant la première dose) - Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1 500/μL (pas de facteurs de croissance, par exemple facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages [GM-CSF] dans les 2 semaines précédant la première dose) - Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (ULN) en l'absence de traitement anticoagulant. Si les patients suivent un traitement anticoagulant avec un objectif INR spécifique, l'INR doit se situer dans la fourchette thérapeutique pour l'indication médicale.
- (Pour les patients en phase I d'augmentation de la dose) Diagnostic histologiquement confirmé de tumeurs susceptibles d'exprimer [...] notamment : HNSCC, NSCLC
- (Cohortes de remplissage de phase I et optimisation de la dose de phase 2a, HNSCC) HNSCC inopérable ou localement récurrent ou métastatique avec site tumoral primaire provenant de [...] indépendamment du statut HPV (test spécifique au HPV à haut risque ou par IHC p16) et du statut XX-XX (les statuts HPV et XX-XX doivent être connus et documentés)
- (Cohortes de remplissage de phase I et optimisation de la dose de phase 2a, HNSCC) Doit avoir progressé ou être réfractaire ou intolérant à au moins un traitement antérieur par SoC, par exemple un traitement à base de [...] et soit [...] agent, soit [...], si indiqué, et aucun traitement standard n'est jugé approprié par l'INV.
- (Cohortes de remplissage de phase I et optimisation de la dose de phase 2a, HNSCC) Le patient a déjà reçu au maximum [X] lignes de traitement dans le cadre d'un cancer avancé/métastatique.
- (NSCLC) NSCLC confirmé histologiquement de (i) […] ou (ii) […] du poumon, ou (iii) […], (iv) NSCLC non spécifié ou peu différencié
- (NSCLC) Les patients ne présentant pas d'altérations génétiques exploitables (AGA ; gènes pour lesquels des traitements ciblés ont été approuvés) doivent avoir progressé ou être réfractaires ou intolérants à au moins une ligne de traitement à base de [X] et [...] (en l'absence de contre-indications) dans le cadre d'une récidive/métastase. Les patients sans AGA ne doivent pas avoir reçu plus de [X] lignes de traitement antérieures dans le cadre d'une récidive/métastase.
- (NSCLC) Les patients atteints d'AGA doivent avoir présenté une progression de la maladie ou être réfractaires ou intolérants à au moins [X] lignes de traitement ciblé et au moins [X] lignes de traitement à base de [X] dans le contexte d'une récidive ou d'une métastase. Les patients atteints d'AGA ne doivent pas avoir reçu plus de [X] lignes de traitement antérieures dans le contexte d'une récidive ou d'une métastase.
- (NSCLC) Les patients qui ont rechuté après un traitement curatif [...] et qui ne sont pas de bons candidats pour un traitement répété à base de [X] dans le cadre d'une récidive/métastase, tel que déterminé par l'INV, sont autorisés.
- (TNBC) TNBC localement récurrent, inopérable ou métastatique, documenté histologiquement ou cytologiquement. Pour les critères de définition, veuillez vous reporter au protocole, critère n° 28.
- (TNBC) Doit avoir progressé ou être réfractaire ou intolérant à au moins [X] lignes de traitement antérieures avec SoC pour un cancer du sein avancé/non résécable ou métastatique, par exemple [...] -composés et si [...], les patients doivent avoir reçu une combinaison de [...] et/ou [...] si indiqué ( [...] ou [...] ), et aucun traitement standard n'est jugé approprié par l'INV. Pour plus de détails, veuillez vous référer au protocole, y compris la critère n° 29.
- Fonction hépatique adéquate définie par : un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN, un taux d'aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN et un taux d'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN, LSN : Pour le syndrome de Gilbert documenté, un taux de bilirubine totale < 3 × LSN est accepté Pour les patients présentant des métastases hépatiques, un taux d'AST et d'ALT < 5 × LSN est accepté
- (TNBC) Le patient a déjà reçu au maximum [X] traitements antérieurs dans le cadre d'un cancer avancé/métastatique.
- (TNBC) Les patientes atteintes d'un cancer du sein avec atteinte cutanée uniquement peuvent être éligibles si les lésions cutanées sont mesurables et après discussion avec le promoteur.
- (CRC) Adénocarcinome colorectal non résécable, récurrent ou métastatique
- (CRC) Doit avoir progressé ou être intolérant à au moins [X] traitements standard antérieurs dans le cadre d'une récidive/métastase, notamment : a. Au moins une [...] association avec [...] et [...] b. [...] agent et/ou [...] agent, si indiqué c. [...] thérapie pour les tumeurs [...] d. [...] si indiqué e. [...] inhibiteurs si indiqué f. Progression lors d'un traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle immunitaire dans les tumeurs à instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) / déficientes en réparation des mésappariements (dMMR) »
- (CRC) Le patient a déjà reçu au maximum [X] traitements antérieurs dans le cadre d'un cancer avancé/métastatique, et aucun traitement standard n'est jugé approprié par l'INV.
- Fonction rénale adéquate définie par un débit de filtration glomérulaire ≥ 60 ml/min (selon la formule CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).
- Les patients ayant reçu un traitement anticancéreux comprenant [...], ou d'autres médicaments oraux ou expérimentaux, doivent avoir reçu leur dernière dose au moins 4 semaines (6 semaines pour [...]) ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte, avant le traitement C1D1 avec TUB-030.
- Les effets indésirables liés à un traitement antérieur, à une radiothérapie ou à une intervention chirurgicale doivent être résolus à un grade ≤ 1, à l'exception de l'hyperpigmentation, de la décoloration (y compris le vitiligo) de la peau et des ongles, des toxicités immunitaires stables telles que l'hypothyroïdie sous traitement hormonal substitutif, des toxicités immunitaires stables nécessitant jusqu'à 10 mg de prednisone (ou équivalent) par jour, ou d'une neuropathie sensorielle périphérique chronique de grade ≤ 2.
- Pour les patients présentant des métastases cérébrales connues, il est nécessaire de disposer de preuves d'une stabilisation clinique de la maladie après la radiothérapie avant l'inclusion dans l'étude. La dernière dose de radiothérapie stéréotaxique doit avoir été administrée ≥ 7 jours avant le C1D1, ou la dernière dose de radiothérapie totale du cerveau doit avoir été administrée ≥ 14 jours avant le C1D1.
- Pour les patients ayant subi une radiothérapie (≥ 30 % de la moelle osseuse ou champ large) sur des sites situés en dehors du cerveau, la dernière dose de rayonnement doit avoir été administrée ≥ 28 jours avant le C1D1. Pour les patients ayant subi une radiothérapie palliative (≤ 30 % de la moelle osseuse ou champ large), la dernière dose de rayonnement doit avoir été administrée ≥ 14 jours avant le C1D1.
- Maladie radiologiquement mesurable selon les critères RECIST v1.1 confirmée moins de 4 semaines avant le jour 1 du cycle 1. Une lésion dans un champ irradié qui présente une progression selon les critères RECIST v1.1 après irradiation est autorisée ;
Critères d'exclusion :
- La patiente est enceinte, allaite ou a un test de grossesse sérique positif pendant la période de sélection.
- Intervention chirurgicale dans les 21 jours précédant la signature du formulaire ICF, sauf si l'INV estime que le patient est rétabli à ce moment-là.
- Antécédents d'ILD/pneumopathie inflammatoire/pneumopathie radique non infectieuse ayant nécessité un traitement par corticothérapie ou suspicion d'ILD/pneumopathie inflammatoire active sur la base d'examens d'imagerie et des symptômes
- Diagnostic d'une fièvre de grade ≥ 2 dans la semaine précédant la première dose du médicament à l'étude. Les patients présentant une fièvre de grade 1 peuvent être éligibles si, selon l'avis de l'INV, la fièvre est probablement due à la tumeur et non à une infection.
- Maladie cornéenne active cliniquement significative, ou antécédents de maladie cornéenne cliniquement significative dans les 12 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
- Insuffisance active, incontrôlée ou grave des systèmes urogénital, rénal, hépatobiliaire, cardiovasculaire, respiratoire, gastro-intestinal, neurologique ou hématopoïétique qui, de l'avis de l'INV, prédisposerait le patient au développement de complications liées à l'agent expérimental.
- Antécédents d'une autre tumeur maligne en cours de traitement ou non encore guérie depuis 2 ans, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière appropriée, d'un carcinome cutané non mélanique ou d'une autre tumeur maligne dont le pronostic thérapeutique est similaire.
- Autres comorbidités non malignes concomitantes documentées, telles qu'une angine thoracique instable ou non contrôlée, un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, une valvulopathie cardiaque nécessitant un traitement, une myocardite aiguë ou une insuffisance cardiaque congestive (ICC) (New York Heart Association III ou IV). Procédure de revascularisation coronaire dans les 180 jours suivant l'entrée dans l'étude. Moyenne calculée du QTc (à l'aide du calcul de correction de Fridericia) > 470 ms
- Toute chimiothérapie anticancéreuse concomitante, radiothérapie (à l'exception de la radiothérapie locale des lésions pouvant entraîner des complications imminentes), hormonothérapie (à l'exception des hormonothérapies agissant sur l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, c'est-à-dire les agonistes de l'hormone de libération de la lutéinostimuline/et les agonistes ou l'hormonothérapie pour les néoplasmes bénins de la prostate/l'hypertrophie)
- Vaccins vivants atténués dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
- Patients présentant une infection fongique, bactérienne ou virale active et symptomatique (y compris la COVID-19).
- Antécédents d'hypersensibilité à l'exatecan ou aux excipients de la formulation TUB-030
- Tumeur avec diagnostic histologique de liposarcome ou d'angiosarcome
- Patients recevant actuellement (ou incapables d'arrêter avant de recevoir l'intervention à l'étude TUB-030) des médicaments interdits, par exemple des inhibiteurs puissants du CYP3A4, du CYP1A2 et des inducteurs puissants du CYP3A4.
- HNSCC uniquement : HNSCC provenant des sinus paranasaux, cancer des glandes salivaires, carcinome nasopharyngé
- NSCLC uniquement : antécédents de pneumonectomie
- Maladie qui a progressé sous traitement par un ADC formulé avec des charges utiles telles que Dxd, exatecan ou SN38 ; le traitement par un ADC avec d'autres charges utiles est autorisé.
- Traitement préalable par tout médicament ou agent expérimental ciblant la protéine 5T4
- Participation à des études cliniques interventionnelles, soit simultanément, soit au cours des 28 jours précédents, soit au cours des 5 demi-vies (la période la plus courte étant retenue) de tout agent pharmacologique expérimental.
- Patients présentant une compression médullaire non traitée ou ayant subi un accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
- Historique de la leucoencéphalopathie multifocale progressive
- Patients présentant une occlusion intestinale non résolue, y compris les patients dont les résultats radiologiques indiquent une occlusion intestinale à l'imagerie diagnostique.
- Affection cutanée chronique nécessitant un traitement systémique
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