ÉTUDE DE PHASE II, MULTICOHORTE ET EN OUVERT, SUR LE BOTENSILIMAB (AGEN1181) DANS LE TRAITEMENT DU MÉLANOME AVANCÉ RÉFRACTAIRE À UN TRAITEMENT PRÉCÉDENT PAR INHIBITEURS DE POINTS DE CONTRÔLE
Date de révision : 16/05/2026
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 28/12/2022
Date de fin de recrutement : 02/12/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- 01. Cohorte A uniquement : traitement antérieur par un anticorps anti-PD-L1 (par exemple, pembrolizumab ou nivolumab) pendant au moins 6 semaines, et progression radiologique confirmée par deux examens d'imagerie réalisés à au moins 4 semaines d'intervalle ; ou, en cas de symptômes dus à une tumeur maligne évolutive, un seul examen d'imagerie montrant une progression est suffisant.
- 02. Cohorte A uniquement : la progression doit être survenue soit pendant un traitement par un schéma thérapeutique anti-PD-L1, soit dans un délai ≤ 12 semaines après la dernière dose d'anti-PD-L1 en cas de maladie métastatique, soit dans un délai ≤ 24 semaines après la fin du traitement en cas de traitement adjuvant ou néoadjuvant.
- 03. Cohorte A uniquement : pour la partie 2 uniquement, aucun traitement anticancéreux intermédiaire n'est autorisé entre la dernière série de traitements anti-PDL1 et la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des interventions locales (par exemple, excision chirurgicale, biopsie, radiothérapie focale) ou d'un traitement par inhibiteurs de BRAF ± MEK, le cas échéant, chez les patients présentant une mutation du gène BRAF.
- 04. Cohorte B uniquement : traitement antérieur par un anti-CTLA-4 de première génération (par exemple, l'ipilimumab ou le tremelimumab) et traitement antérieur par un anti-PD-L1 pendant au moins 6 semaines.
- 05. Cohorte B uniquement : progression sous le traitement antinéoplasique le plus récent.
- 06. Cohorte B uniquement : pour la partie 2 uniquement, pas plus de 3 lignes de traitement antérieures en milieu métastatique pour les patients présentant une mutation du gène BRAF et pas plus de 2 lignes de traitement antérieures en milieu métastatique pour les patients présentant un gène BRAF de type sauvage.
- 07. Cohortes A et B : acceptent de participer de leur plein gré en signant un consentement éclairé écrit, daté, avant toute intervention liée à l'étude.
- 08. Cohortes A et B : âgés de 18 ans ou plus.
- 09. Cohortes A et B : confirmation histologique d'un mélanome cutané de stade III (inopérable) ou de stade IV, selon le système de stadification de l'AJCC (8e édition).
- 18. Cohortes A et B : disposées et aptes à respecter les exigences du protocole
- 10. Cohortes A et B : maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.
- 11. Cohortes A et B : statut de la mutation BRAF V600 ou consentement au dépistage de la mutation BRAF V600 conformément aux normes institutionnelles locales pendant la période de sélection.
- 12. Cohortes A et B : espérance de vie ≥ 3 mois.
- 13. Cohortes A et B : indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
- 14. Cohortes A et B : Une fonction organique adéquate est définie par les valeurs de laboratoire suivantes dans les 21 jours suivant le jour 1 du cycle 1 (C1J1) : a. Neutrophiles > 1 500/μL (valeur stable sans facteur de croissance dans les 4 semaines précédant l’administration du premier traitement de l’étude). b. Plaquettes > 100 × 10³/μL (une transfusion visant à atteindre ce niveau n’est pas autorisée dans les 2 semaines suivant l’administration du premier traitement de l’étude). c. Hémoglobine > 8,0 g/dL (une transfusion visant à atteindre ce niveau n’est pas autorisée dans les 2 semaines suivant l’administration du premier traitement de l’étude). d. Clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min (mesurée ou calculée à l’aide du modèle MDRD [Modification of Diet in Renal Disease]). e. Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) < 3,0 × la limite supérieure de la normale (LSN). f. Bilirubine totale < 1,5 × LSN, ou < 3,0 × LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert. g. Albumine ≥ 3,0 g/dL. h. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine ≤ 1,5 × LSN et temps de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 × LSN (sauf si le patient suit un traitement anticoagulant).
- 15. Cohortes A et B : Les patients doivent fournir un échantillon de tissu tumoral fixé au formol et inclus dans la paraffine, provenant de la biopsie la plus récente d'une lésion tumorale, réalisée dans les 90 jours suivant la signature du formulaire de consentement éclairé. Si aucun échantillon de tissu tumoral récent n'est disponible ou si celui-ci s'avère insuffisant, une nouvelle biopsie sera nécessaire, à moins que le promoteur ne juge cette procédure dangereuse ou irréalisable.
- 16. Cohortes A et B : Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent présenter un test de grossesse urinaire ou sérique négatif lors du dépistage (effectué dans les 72 heures suivant la première dose du médicament à l'étude) et avant l'administration du médicament à l'étude. L'absence de potentiel de procréation est définie comme suit : a. Âge ≥ 50 ans et absence de règles depuis plus d'un an. b. Aménorrhée depuis ≥ 2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie bilatérale et taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la fourchette postménopausique lors de l'évaluation pré-étude (sélection). c. Statut : post-hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou ligature des trompes. Dans la partie 1, les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces à compter de la visite de sélection jusqu’à 3 mois après la dernière dose du traitement à l’étude. Dans la partie 2, les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces à compter de la visite de sélection jusqu’à 5 mois après la dernière dose du traitement à l’étude.
- 17. Cohortes A et B : Dans la partie 1, les patients de sexe masculin ayant une ou plusieurs partenaires de sexe féminin en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant toute la durée de l'étude, depuis la visite de sélection jusqu'à 3 mois après l'administration de la dernière dose du traitement à l'étude. Dans la partie 2, les patients de sexe masculin ayant une ou plusieurs partenaires de sexe féminin en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant toute la durée de l'étude, depuis la visite de sélection jusqu'à 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les patients de sexe masculin dont la partenaire est enceinte doivent accepter d'utiliser un préservatif ; aucune méthode contraceptive supplémentaire n'est requise pour la partenaire enceinte.
Critères d'exclusion :
- 01. Cohorte A uniquement : a déjà reçu un traitement par anticorps anti-antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (anti-CTLA-4).
- 08. Cohortes A et B : Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde survenu dans les 6 mois précédant l'inclusion, angine instable, insuffisance cardiaque congestive (classe ≥ III de la New York Heart Association) ou arythmie cardiaque grave non contrôlée nécessitant un traitement médicamenteux.
- 09. Cohortes A et B : Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées, avec les exceptions suivantes : a. Les métastases cérébrales traitées doivent avoir fait l'objet a) d'une résection chirurgicale, ou b) d'une radiochirurgie stéréotaxique. Ces patients doivent avoir arrêté la prise de stéroïdes au moins 10 jours avant la randomisation dans le cadre de la prise en charge de leurs métastases cérébrales. Il n'est pas nécessaire de répéter l'imagerie cérébrale après une résection chirurgicale ou une radiochirurgie stéréotaxique si leur dernière IRM cérébrale a été réalisée pendant la période de sélection. La radiothérapie du cerveau entier n'est pas autorisée. b. Les métastases cérébrales isolées non traitées qui sont trop petites pour être traitées par résection chirurgicale ou radiochirurgie stéréotaxique (par exemple, 1 à 2 mm) et/ou dont l'étiologie est incertaine sont potentiellement éligibles, mais doivent faire l'objet d'une discussion avec le moniteur médical de l'étude et être approuvées par celui-ci.
- 10. Cohortes A et B : tumeur maligne concomitante (présente au moment du dépistage) nécessitant un traitement ou antécédents de tumeur maligne active au cours des deux années précédant la première dose du traitement à l'étude (c'est-à-dire que les patients ayant des antécédents de tumeur maligne sont éligibles si le traitement a été achevé au moins deux ans avant la première dose du traitement à l'étude et si le patient ne présente aucun signe de maladie). Les patients ayant des antécédents de cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire à un stade précoce, de cancer de la prostate à faible risque éligible à une surveillance active, ou de cancers non invasifs ou in situ ayant fait l'objet d'un traitement définitif à un moment quelconque sont également éligibles.
- 20. Cohortes A et B : une femme de l'origine ethnique chinoise, coréenne ou philippine (WOCBP) qui est enceinte ou qui allaite.
- 21. Cohortes A et B : infection antérieure par le SARS-CoV-2 survenue au plus tard 10 jours avant le jour C1D1 pour les cas bénins ou asymptomatiques, ou 20 jours avant pour les cas graves ou critiques.
- 22. Cohortes A et B : infection par le VIH non traitée. Sont éligibles les patients sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART) stable, présentant une charge virale indétectable et un taux de CD4 normal depuis au moins 6 mois avant leur inclusion dans l'étude. Un test sérologique de dépistage du VIH lors de la sélection n'est pas requis.
- 23. Cohortes A et B : Patients dont l’antigène de surface du virus de l’hépatite B (VHB) est connu pour être positif, ou chez lesquels tout autre test de dépistage du VHB indique une infection aiguë ou chronique. Sont éligibles les patients qui suivent ou ont suivi un traitement anti-VHB et dont l’ADN du VHB est indétectable depuis au moins 6 mois avant leur inclusion dans l’étude. Il n’est pas nécessaire de réaliser un test sérologique de dépistage du VHB lors de la sélection.
- 24. Cohortes A et B : infection active connue par le virus de l'hépatite C (VHC), mise en évidence par une sérologie positive et confirmée par une réaction en chaîne par polymérase (PCR). Les patients sous traitement antirétroviral ou ayant déjà reçu un tel traitement sont éligibles à condition d'avoir présenté une PCR négative pour le VHC pendant au moins 6 mois avant leur inclusion dans l'étude. Un test sérologique de dépistage du VHC lors de la sélection n'est pas requis.
- 11. Cohortes A et B : Résolution incomplète d'effets indésirables cliniquement significatifs liés au dernier traitement ou à la dernière intervention avant l'inclusion.
- 12. Cohortes A et B : vaccin ou rappel contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) administré moins de 7 jours avant le jour C1D1. Pour les vaccins nécessitant plus d'une dose, la série complète doit être achevée avant le jour C1D1, dans la mesure du possible. Le rappel n'est pas obligatoire, mais il doit être administré plus de 7 jours après le jour C1D1 ou plus de 7 jours avant le cycle suivant de l'étude.
- 18. Cohortes A et B : maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux années précédant le début du traitement (c'est-à-dire par l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie ou de médicaments immunosuppresseurs).
- 13. Cohortes A et B : allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un de leurs excipients.
- 14. Cohortes A et B : tout signe de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou de pneumopathie en cours, ou antécédents de MPI ou de pneumopathie non infectieuse ayant nécessité un traitement par glucocorticoïdes à forte dose.
- 15. Cohortes A et B : antécédents de transplantation allogénique d'organe.
- 16. Cohortes A et B : troubles psychiatriques ou liés à la toxicomanie susceptibles d'entraver la participation aux exigences de l'étude.
- 17. Cohortes A et B : Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes (équivalent à plus de 10 mg de prednisone par jour) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, ou par un autre médicament immunosuppresseur dans les 30 jours précédant cette première dose. Les corticostéroïdes inhalés ou topiques, ainsi que les doses de corticostéroïdes de substitution surrénalienne supérieures à 10 mg d'équivalent prednisone par jour, sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
- 25. Cohortes A et B : recours à la nutrition parentérale totale.
- 19. Cohortes A et B : Antécédents ou signes actuels d’une affection, d’une comorbidité, d’un traitement, d’une infection active ou d’une anomalie biologique susceptible de fausser les résultats de l’étude, d’empêcher le patient de participer à l’étude pendant toute sa durée, ou dont la participation n’est pas jugée dans l’intérêt du patient par l’investigateur traitant.
- 02. Cohorte B uniquement : a déjà reçu un traitement anti-CTLA-4 modifié au niveau du Fc ou à Fc amélioré (par exemple, BMS-96218, BMS-986288, HBM4003, XTX101, des anticorps bispécifiques ciblant le CTLA-4 ou d’autres approches telles que l’ONC-392).
- 03. Cohortes A et B : mélanome oculaire, uvéal ou muqueux.
- 04. Cohortes A et B : toute toxicité persistante (grade ≥ 2 selon les critères communs de terminologie des événements indésirables [CTCAE]) résultant d’un traitement anticancéreux antérieur, à l’exclusion des endocrinopathies stables sous traitement, des neuropathies stables et de l’alopécie.
- 05. Cohortes A et B : Antécédents de toxicité à médiation immunitaire de grade ≥ 3 selon l'échelle CTCAE (à l'exclusion des endocrinopathies et des éruptions cutanées non nécrotiques/bulleuses) résultant d'un traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle.
- 06. Cohortes A et B : ascite réfractaire définie comme nécessitant au moins deux paracentèses thérapeutiques au cours des quatre dernières semaines ou au moins quatre au cours des 90 jours précédant l'inclusion dans l'étude.
- 07. Cohortes A et B : occlusion intestinale au cours des trois derniers mois ou risque d'occlusion intestinale.
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Centre Hospitalier Universitaire Amiens Picardie
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