C5731001 - Étude de phase III ouverte, randomisée et contrôlée évaluant le disitamab vedotin en association avec le pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie chez des sujets atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique non traité auparavant et exprimant HER2 (IHC 1+ ou plus)
Date de révision : 21/06/2026
14 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 16/10/2024
Date de fin de recrutement : 26/02/2026
Critères :
Critères d'inclusion :
- Être âgé d'au moins 18 ans au moment du consentement ou être considéré comme majeur en vertu de la réglementation locale
- Les données de laboratoire de référence suivantes, à savoir les résultats obtenus dans les 7 jours précédant la randomisation, sont acceptables : a. Hb ≥ 9 g/dL sans transfusion b. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L c. Numération plaquettaire ≥ 100 × 10⁹/L d. ALT et AST ≤ 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) en l’absence de métastases hépatiques ou ≤ 5 × la LSN en présence de métastases hépatiques e. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × la LSN ou bilirubine directe ≤ la LSN pour les sujets présentant une bilirubine totale > 1,5 × la LSN ; bilirubine totale sérique ≤ 3 × la LSN pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert f. ClCr ≥ 30 mL/min, calculée à l’aide de la formule de Cockcroft-Gault g. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN et temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) ≤ 1,5 × LSN. Les sujets sous traitement anticoagulant sont éligibles et doivent présenter un INR/TP et un TTPa compris dans la fourchette thérapeutique. Remarque : chez les sujets ayant reçu une transfusion avant le début de l’étude, celle-ci (transfusion de globules rouges, de sang total ou de plasma) doit avoir eu lieu au moins 14 jours avant le début du traitement afin d’établir des paramètres biologiques adéquats, indépendants du soutien transfusionnel
- Les participantes en âge de procréer (telles que définies à la section 10.4) remplissant les conditions suivantes : a. Doivent présenter un résultat négatif au test sérique de dépistage de grossesse (sensibilité minimale de 25 mIU/mL ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine bêta [β-hCG]) effectué dans les 72 heures précédant l’administration de la première dose de l’intervention à l’étude. Les participantes présentant des résultats faussement positifs et disposant d’une attestation confirmant qu’elles ne sont pas enceintes sont éligibles à la participation. b. Doivent s’engager à ne pas tenter de tomber enceinte pendant l’étude et pendant au moins 2 mois après la dernière dose de disitamab vedotin, 4 mois après la dernière dose de pembrolizumab et 6 mois après la dernière dose de cisplatine, de carboplatine et de gemcitabine. c. Doit s’engager à ne pas allaiter ni faire don d’ovocytes, à compter de la date du consentement éclairé et jusqu’à 2 mois après la dernière dose de disitamab vedotin, 4 mois après la dernière dose de pembrolizumab et 6 mois après la dernière dose de cisplatine, de carboplatine et de gemcitabine. d. Si la participante a une vie sexuelle active susceptible d’entraîner une grossesse, elle doit utiliser systématiquement au moins deux méthodes acceptables de contraception, dont au moins une doit être hautement efficace (telle que définie à la section 10.4) à compter du moment du consentement éclairé et pendant au moins deux mois après la dernière dose de disitamab vedotin, quatre mois après la dernière dose de pembrolizumab et six mois après la dernière dose de cisplatine, de carboplatine et de gemcitabine.
- Sujets capables de féconder une femme (selon la définition de la section 10.4) dans les conditions suivantes : a. Doivent s’engager à ne pas faire de don de sperme à compter de la date du consentement éclairé et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de disitamab vedotin et 6 mois après la dernière dose de cisplatine, de carboplatine et de gemcitabine. b. S’ils ont des rapports sexuels avec une personne en âge de procréer d’une manière susceptible d’entraîner une grossesse, ils doivent utiliser systématiquement au moins deux méthodes acceptables de contrôle des naissances (contraception), dont au moins une doit être hautement efficace (telle que définie à la section 10.4) à compter de la date du consentement éclairé et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de disitamab vedotin et 6 mois après la dernière dose de cisplatine, de carboplatine et de gemcitabine. c. Si le participant a des rapports sexuels avec une personne enceinte ou qui allaite, il doit utiliser systématiquement un préservatif (tel que défini à la section 10.4) à compter du moment du consentement éclairé et ce, pendant au moins 4 mois après la dernière dose de disitamab vedotin et 6 mois après la dernière dose de cisplatine, de carboplatine et de gemcitabine.
- Le sujet doit donner son consentement éclairé, accompagné des pièces justificatives nécessaires.
- Le participant doit être disposé et apte à se conformer aux procédures de l'essai clinique et au calendrier de suivi.
- Les participants doivent présenter un cancer de la vessie localisé (LA) ou un cancer de la vessie mixte (mUC) confirmé par examen histopathologique (stades IIIB à IV selon l’American Joint Committee on Cancer, Cancer Staging Atlas, 8e édition), y compris les cancers de la vessie prenant naissance dans le bassinet rénal, les uretères, la vessie ou l’urètre. Les tumeurs à cellules mixtes sont éligibles à condition que le carcinome urothélial (histologie à cellules transitionnelles) soit le type cellulaire prédominant.
- Les participants doivent présenter une lésion mesurable selon l'évaluation de l'investigateur, conformément aux critères RECIST v1.1. Remarque : les participants ayant déjà suivi une radiothérapie définitive doivent présenter une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1 située en dehors du champ d'irradiation ou ayant montré une progression incontestable depuis la fin de la radiothérapie.
- Les participants ne doivent pas avoir reçu auparavant de traitement systémique pour un cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, à l'exception des cas suivants : a. Un traitement néoadjuvant ou adjuvant, y compris les inhibiteurs de PD-(L)1, est acceptable si la récidive ou la progression de la maladie est survenue plus de 12 mois après la dernière dose du traitement
- Les participants doivent être jugés éligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine ou de carboplatine, selon l'évaluation de l'investigateur. Les sujets répondant à l’un des critères suivants doivent être considérés comme inéligibles au cisplatine et recevront du carboplatine : a. CrCl < 60 ml/min mais ≥ 30 ml/min dans les 7 jours suivant la randomisation (mesuré selon la formule de Cockcroft-Gault). Remarque : les participants présentant une clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 50 ml/min et ne répondant à aucun autre critère d’inéligibilité au cisplatine peuvent être considérés comme éligibles au cisplatine sur la base du jugement clinique de l’investigateur. b. Indice de performance ECOG de 2 dans les 7 jours suivant la randomisation (voir le critère d’inclusion n° 8 pour les critères supplémentaires applicables aux sujets présentant un indice ECOG de 2). c. Perte auditive de grade 2 ou supérieur selon l’échelle NCI CTCAE. Remarque : s’il est établi qu’un sujet est éligible au cisplatine, la gemcitabine et le cisplatine doivent être administrés sans exception.
- Les participants doivent être disposés et en mesure de fournir des blocs de tissu tumoral archivés, fixés au formol et inclus dans la paraffine (ou, à défaut, des lames fraîchement coupées ; voir le manuel de laboratoire pour plus de détails), provenant d’une lésion de cancer de la vessie (UC) invasive au niveau musculaire ou métastatique, ou un échantillon de biopsie d’un cancer de la vessie métastatique. Ces échantillons doivent être prélevés avant le début du traitement de l’étude et seront envoyés à un laboratoire central désigné par le promoteur pour l’analyse des biomarqueurs. Si aucun tissu archivé n’est disponible, une biopsie de référence récemment réalisée sur une lésion tumorale accessible est requise dans les 28 jours précédant le jour 1 du cycle 1. La biopsie doit fournir une quantité de tissu suffisante pour le test HER2. a. Il est recommandé de prélever le tissu tumoral dans les 12 mois précédant l’inclusion, et après la fin du dernier traitement systémique (néo)adjuvant
- Expression de HER2 de niveau 1+ ou supérieur selon l'immunohistochimie (IHC), déterminée par un laboratoire central
- Un indice de performance ECOG de 0, 1 ou 2 au cours des 7 jours précédant la randomisation. a. Les sujets présentant un score ECOG de 2 doivent répondre à des critères supplémentaires : Hb ≥ 10 g/dl, CrCl ≥ 50 ml/min et une insuffisance cardiaque dont la gravité est inférieure à la classe III de la New York Heart Association (NYHA).
- Paramètres cardiaques de référence adéquats : a. FEVG ≥ 50 % b. Intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) < 470 ms
Critères d'exclusion :
- Le sujet a déjà reçu une radiothérapie au niveau d’un site métastatique sans radiosensibilisation par chimiothérapie dans les 3 semaines précédant la première dose de l’intervention de l’étude, à l’exception de la radiothérapie palliative des lésions osseuses, qui est autorisée si elle a été achevée 2 semaines avant le début de l’intervention de l’étude. Les sujets doivent s’être remis de toutes les toxicités liées à la radiothérapie et ne doivent pas avoir besoin de corticostéroïdes. Remarque : un traitement hormonal ou antihormonal en cours (par exemple, pour un cancer du sein) est autorisé, à condition que le sujet soit éligible au regard des critères d’exclusion relatifs à une tumeur maligne antérieure.
- Patients ayant déjà reçu un traitement par un agent MMAE ou un traitement anti-HER2
- Neuropathie sensorielle ou motrice persistante de grade 2 ou supérieur
- Hypersensibilité connue à l'un des excipients contenus dans la formulation médicamenteuse du disitamab vedotin, du cisplatine, du carboplatine, de la gemcitabine ou du pembrolizumab
- Sujets présentant des infections aiguës, chroniques ou symptomatiques, notamment : a. Infection symptomatique en cours par le coronavirus 2 associé au syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), à l’exception des sujets qui se sont rétablis cliniquement mais chez lesquels la présence du SARS-CoV-2 reste détectable. b. Antécédents d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage n’est pas requis, sauf si les réglementations locales l’imposent. c. Antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) (définis par un résultat positif à l’antigène de surface du VHB) ou d’infection active connue par le virus de l’hépatite C (VHC) (définie par la détection de l’ARN du VHC [qualitative]). Les sujets ayant bénéficié d’un traitement curatif contre l’hépatite C sont admis s’ils présentent une réponse virologique soutenue documentée d’au moins 12 semaines. Une absence de détection de l’ADN du VHB pendant au moins 12 semaines est également admise. Aucun dépistage du VHB ou du VHC n’est requis, sauf si la réglementation locale ou les normes institutionnelles l’imposent.
- A reçu un diagnostic d’immunodéficience (par exemple, déficit en immunoglobuline A [IgA], etc.) ou suit un traitement chronique par corticostéroïdes systémiques (à une dose supérieure à 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur au cours des 7 jours précédant l’administration de la première dose du médicament à l’étude
- Sont exclus les participants ayant des antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisatrice, de pneumopathie d'origine médicamenteuse, de pneumopathie non infectieuse, de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie idiopathique. Les participants présentant actuellement une pneumopathie ou une maladie pulmonaire interstitielle sont également exclus.
- Sujets présentant des antécédents d’une autre tumeur maligne invasive au cours des 3 années précédant la première dose de l’intervention à l’étude, ou tout signe de maladie résiduelle liée à une tumeur maligne précédemment diagnostiquée. a. Les sujets présentant un cancer de la peau non mélanique de stade précoce ou un carcinome in situ ayant fait l’objet d’une résection adéquate sont admissibles. b. Sujets ayant des antécédents de cancer de la prostate (stade T2NXMX ou inférieur avec un score de Gleason ≤ 7) traité à titre curatif (par chirurgie ou radiothérapie), à condition que le sujet soit considéré comme exempt de cancer de la prostate et que les critères suivants soient remplis : Les sujets ayant subi une résection chirurgicale adéquate doivent présenter un taux d’antigène prostatique spécifique (PSA) indétectable depuis au moins 1 an et lors de la sélection. Les sujets ayant subi une radiothérapie doivent présenter un temps de doublement du PSA > 1 an (sur la base d’au moins 3 valeurs mesurées à plus d’un mois d’intervalle) et une valeur totale du PSA ne répondant pas aux critères de Phoenix pour une récidive biochimique (c’est-à-dire < 2,0 ng/mL au-dessus du nadir). Les sujets atteints d’un cancer de la prostate à faible risque non traité (score de Gleason ≤ 6) sous surveillance active et présentant un temps de doublement du PSA > 1 mois (sur la base d’au moins 3 valeurs mesurées à moins d’un mois d’intervalle) sont également éligibles. c. Tumeurs malignes pouvant être guéries après traitement (y compris, sans s’y limiter, le cancer de la thyroïde traité de manière adéquate, le carcinome in situ du col de l’utérus, le cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire, ou le traitement radical d’un carcinome canalaire in situ du sein).
- Maladie cardiaque non contrôlée, notamment : a. Insuffisance cardiaque – insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la classification de la NYHA (voir la section 10.5) b. Arythmie cardiaque – arythmie de grade 2 ou supérieur ou bloc cardiaque c. Ischémie cardiaque – angine instable au cours des 12 derniers mois, infarctus du myocarde ou infarctus cérébral au cours des 6 derniers mois, etc. Antécédents de l’une des interventions ou affections suivantes au cours des 6 derniers mois : pontage aorto-coronarien, angioplastie, pose d’un stent vasculaire, toute autre intervention pour une cardiopathie structurelle. d. Hypertension : les sujets présentant une hypertension de grade 3 selon l’échelle CTCAE, définie par une pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg malgré un traitement médical adéquat, seront exclus. Les sujets présentant une hypertension correctement contrôlée au début de l’étude peuvent être inclus dans celle-ci. e. Syncope inexpliquée, hypotension symptomatique ou hypotension asymptomatique avec une pression artérielle systolique < 90 mmHg
- Participants ayant reçu une radiothérapie au cours des deux semaines précédant la randomisation
- Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 4 semaines précédant la randomisation. Le sujet doit s'être suffisamment remis des complications liées à l'intervention de l'étude avant la randomisation.
- Les patients ayant des antécédents d’effets indésirables immunitaires (irAE) graves ou mettant en jeu le pronostic vital associés aux inhibiteurs de PD-(L)1 sont exclus. Veuillez consulter le responsable médical. a. Pneumopathie de grade ≥ 3, cardiomyopathie, etc. (effets indésirables liés au traitement) b. Diarrhée/colite de grade 4, hépatite, éruption cutanée (effets indésirables liés au traitement) c. Insuffisance surrénale de grade 3/4, hypophysite, uvéite, hypothyroïdie
- Sujets nécessitant une oxygénothérapie chronique ou présentant une affection pulmonaire de grade ≥ 3 sans rapport avec une tumeur maligne sous-jacente
- Sujets ayant reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué au cours des 30 jours précédant la randomisation
- Les participantes enceintes ou allaitantes
- Toute autre affection médicale sous-jacente grave, tout trouble psychiatrique ou tout trouble lié à la toxicomanie qui, de l'avis de l'investigateur, serait de nature à compromettre la capacité du sujet à recevoir ou à tolérer le traitement prévu, ou à se conformer aux exigences de l'étude et du suivi
- Autres maladies concomitantes graves et non contrôlées susceptibles d'affecter l'observance du protocole ou l'interprétation des résultats, notamment des infections opportunistes actives ou des infections avancées (graves), ou un diabète non contrôlé
- Métastases du SNC et/ou leptoméningées. a. Les sujets présentant des métastases du SNC ayant fait l’objet d’un traitement (par radiothérapie du cerveau entier, chirurgie ou radiochirurgie, etc.) sont admissibles à l’étude si toutes les conditions suivantes sont remplies : b. Les métastases du SNC sont cliniquement stables depuis au moins 4 semaines et les examens d’imagerie de référence ne montrent aucun signe de métastases du SNC nouvelles ou d’aggravation des métastases existantes. c. Le sujet reçoit une dose stable ≤ 10 mg/jour de prednisone ou d’un équivalent depuis au moins 2 semaines
- Antécédents ou présence d’une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux dernières années (c’est-à-dire par l’utilisation d’agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). a. Le traitement substitutif (par exemple, la thyroxine, l’insuline, le traitement substitutif physiologique par corticostéroïdes en cas d’insuffisance surrénale ou hypophysaire) n’est pas considéré comme une forme de traitement systémique modificateur de la maladie et est autorisé. b. Les sujets atteints de vitiligo, de psoriasis, de diabète sucré de type 1, d’hypothyroïdie ou d’asthme ou d’atopie infantile résorbés sont admis. c. Les sujets nécessitant l’utilisation intermittente de bronchodilatateurs, de stéroïdes inhalés ou d’injections locales de stéroïdes sont admis. d. Les sujets présentant une hypothyroïdie stabilisée par un traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjögren sont admis.
- Sont exclus les sujets ayant déjà reçu un traitement par un agent ciblant un autre récepteur des lymphocytes T à action stimulatrice ou co-inhibitrice (notamment, mais sans s'y limiter, les agonistes du CD137, la thérapie par cellules CAR-T, les inhibiteurs du CTLA-4 ou les agonistes de l'OX-40).
- Sujets ayant déjà subi une greffe d'organe solide ou de moelle osseuse
- Épanchement pleural ou ascite s'accompagnant de symptômes ou nécessitant un traitement symptomatique
- Sujets dont l'espérance de vie estimée est inférieure à 12 semaines
- Sujets présentant une toxicité cliniquement significative persistante liée à un traitement antérieur, qui ne s'est pas atténuée jusqu'à un grade ≤ 1 ou qui n'est pas revenue à son niveau initial, à l'exception de l'alopécie de grade 2
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