Étude randomisée, ouverte, de phase II évaluant le botensilimab (AGEN1181) en monothérapie et en association avec le balstilimab (AGEN2034) ou avec le traitement de référence choisi par l'investigateur (régorafénib ou trifluridine et tipiracil) dans le traitement du cancer colorectal métastatique réfractaire
Date de révision : 25/03/2026
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 04/09/2023
Date de fin de recrutement : 18/11/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- 01. Diagnostic confirmé par examen histologique d'un adénocarcinome colorectal inopérable et métastatique
- 06. Maladie mesurable à l'imagerie initiale selon les critères RECIST 1.1.
- 07. Espérance de vie ≥ 12 semaines
- 08. Indice de performance ECOG de 0 ou 1.
- 09. Fonctionnement adéquat des organes, défini par les valeurs de laboratoire suivantes dans les 7 jours suivant le premier cycle, jour 1 (C1J1) : a. Neutrophiles ≥ 1 500/μL. b. Plaquettes ≥ 100 × 10³ /μL . c. Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL . d. Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min, mesurée ou calculée selon les normes locales de l’établissement . e. Aspartate aminotransférase/alanine aminotransférase ≤ 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN). f. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (à l’exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, dont le taux de bilirubine totale doit être ≤ 3,0 × LSN). g. Albumine ≥ 3,0 g/dL.
- 14. Pas de traitement par des facteurs de croissance, de transfusions ni d'administration d'albumine dans les 14 jours précédant la randomisation au traitement de l'étude
- 10. Il est nécessaire de disposer de la biopsie la plus récente d'une lésion tumorale sous forme de bloc de tissu tumoral fixé au formol et inclus dans la paraffine (FFPE). Si aucun tissu tumoral récent n'est disponible ou si celui-ci s'avère insuffisant, le patient doit accepter de se soumettre à une nouvelle biopsie si cela est jugé sûr et réalisable. Le promoteur peut lever l'obligation de réaliser des biopsies de sélection dès qu'un nombre suffisant de prélèvements a été recueilli.
- 11. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et avant l'administration du médicament à l'étude. L'absence de capacité de procréer est définie comme suit : a. Âge ≥ 50 ans et absence de règles depuis plus d'un an. b. Aménorrhée depuis ≥ 2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie bilatérale et taux d’hormone folliculo-stimulante dans la fourchette postménopausique lors de l’évaluation pré-étude (sélection). c. Statut post-hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou ligature des trompes. La femme en âge de procréer doit accepter d’utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces à compter de la visite de sélection jusqu’à 3 mois après la dernière dose du traitement de l’étude (si randomisée dans la monothérapie [bras C ou D]) ou 5 mois après la dernière dose du traitement de l’étude (si randomisée dans le groupe de traitement combiné [bras A ou B]) ou 2 mois après la dernière dose du traitement de l’étude (si randomisée dans le bras E et prenant du régorafénib) ou 6 mois après la dernière dose du traitement de l’étude (si randomisée dans le bras E et prenant de la trifluridine et du tipiracil). La contraception hautement efficace est définie à l’annexe B, « Conseils sur la contraception », ou conformément aux directives nationales ou locales. Remarque : l’abstinence est acceptable si c’est la méthode contraceptive habituelle et préférée de la patiente. La participante à l’étude doit accepter de ne pas faire de don d’ovocytes pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du traitement à l’étude (si elle a été randomisée dans le groupe de monothérapie [groupes C ou D] ou 5 mois après la dernière dose du traitement de l'étude (si elle a été randomisée dans le groupe de traitement combiné [groupes A ou B]) ou 2 mois après la dernière dose du traitement de l'étude (si elle a été randomisée dans le groupe E et prend du régorafénib) ou 6 mois après la dernière dose du traitement de l'étude (si elle a été randomisée dans le groupe E et prend de la trifluridine et du tipiracil).
- 12. Les patients de sexe masculin dont la ou les partenaires sont en âge de procréer doivent accepter d’utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant toute la durée de l’étude, depuis la visite de sélection jusqu’à 3 mois après la dernière dose du traitement à l’étude (s’ils ont été randomisés dans le groupe de monothérapie [groupes C ou D]) ou jusqu’à 5 mois après la dernière dose du traitement à l’étude (en cas d’assignation aléatoire au traitement combiné [bras A ou B]) ou 2 mois après la dernière dose du traitement de l’étude (en cas d’assignation aléatoire au bras E et en cas de prise de régorafénib) ou 6 mois après la dernière dose du traitement de l’étude (en cas d’assignation aléatoire au bras E et en cas de prise de trifluridine et de tipiracil). Les hommes dont la partenaire est enceinte doivent accepter d’utiliser un préservatif ; aucune méthode contraceptive supplémentaire n’est requise pour la partenaire enceinte.
- 13. Être disposé et capable de se conformer aux exigences du protocole.
- 02. Le statut de la tumeur (MSI-H ou dMMR) doit avoir été évalué selon une méthode de dépistage locale standard.
- 03. Le patient, ou son représentant légal si le patient n'est pas en mesure de le faire, accepte volontairement de participer en fournissant un consentement éclairé écrit, signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.
- 04. Âgé de 18 ans ou plus
- 05. Avoir déjà reçu au moins un traitement de chimiothérapie antérieur pour un CCR métastatique ou récurrent, comme indiqué ci-dessous, dans la mesure où celui-ci est approuvé et disponible localement dans le pays de randomisation : a. Chimiothérapie/traitement standard comprenant tous les agents suivants (si éligible et en l'absence de contre-indication) : une fluoropyrimidine, l'irinotécan, l'oxaliplatine, le bevacizumab ou des biosimilaires, un anticorps anti-EGFR (cétuximab ou panitumumab) et un inhibiteur de BRAF (encorafenib). Ces agents peuvent avoir été administrés en association ; par exemple, le FOLFOXIRI/bévacizumab peut être administré en première ligne, auquel cas un patient présentant une mutation RAS mais ne présentant pas de mutation BRAF V600E peut être éligible à cette étude en deuxième ligne, ou, plus couramment, les agents seront administrés en séquence, et la plupart des patients seront éligibles à partir de la troisième ligne de traitement. b. Les patients doivent avoir présenté une progression pendant le traitement ou dans les 3 mois suivant la dernière administration de leur dernière ligne de traitement standard, ou être incapables de tolérer l'un de ces traitements standard en raison d'une toxicité justifiant l'arrêt du traitement et excluant un nouveau traitement par le même agent. c. Les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante et ayant présenté une récidive pendant ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante peuvent compter cela comme une ligne de traitement.
Critères d'exclusion :
- 01. La tumeur présente un profil MSI-H/dMMR selon une méthode d'analyse locale standard.
- 19. Infection antérieure par le SARS-CoV-2 survenue dans les 10 jours précédant le jour C1D1 pour les infections légères ou asymptomatiques, ou dans les 20 jours précédant le jour C1D1 pour les cas graves ou critiques
- 02. A reçu un traitement par PD-1, PD-L1 ou CTLA-4, y compris tout inhibiteur de points de contrôle immunitaires (ICI) ou tout agent expérimental ou immunologique
- 20. Infection non contrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Sont éligibles les patients sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART) stable, présentant une charge virale indétectable et un taux de CD4 normal depuis au moins six mois avant leur inclusion dans l'étude. Un test sérologique de dépistage du VIH lors de la sélection n'est pas requis.
- 21. Patients dont le test de dépistage de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB) s'est révélé positif, ou dont tout autre test de dépistage du VHB indique une infection aiguë ou chronique. Les patients qui suivent ou ont suivi un traitement anti-VHB et dont l'ADN du VHB est indétectable depuis au moins 6 mois avant leur inclusion dans l'étude sont éligibles. Il n'est pas nécessaire de réaliser un test sérologique de dépistage du VHB lors de la sélection
- 22. Infection active connue par le virus de l'hépatite C (VHC), mise en évidence par une sérologie positive et confirmée par une réaction en chaîne par polymérase (PCR). Les patients sous traitement antirétroviral ou ayant reçu un tel traitement sont éligibles à condition qu'ils aient été indétectables par PCR pendant au moins 6 mois avant leur inclusion dans l'étude. Un test sérologique de dépistage du VHC lors de la sélection n'est pas requis
- 23. Présente une protéinurie ≥ 1 gramme par 24 heures.
- 24. Hypertension non contrôlée : pression systolique ≥ 150 mmHg ou pression diastolique ≥ 90 mmHg lors de mesures répétées, qui ne peut être maîtrisée par un traitement antihypertenseur standard ≤ 28 jours avant l'administration de la première dose du ou des médicaments à l'étude.
- 25. Patients nécessitant un traitement par des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4
- 26. Présence d'une affection gastro-intestinale, par exemple une malabsorption, susceptible d'affecter l'absorption du médicament à l'étude.
- 27. Plaie(s) qui ne cicatrise(nt) pas.
- 10. Traitement par l'une des classes de médicaments suivantes au cours de la période définie précédant le jour C1D1 : a. Thérapie cytotoxique, thérapie ciblée ou autre thérapie expérimentale dans les 3 semaines. b. Anticorps monoclonaux, conjugués anticorps-médicament, radio-immunoconjugués ou thérapie similaire, dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, la période la plus courte étant retenue. c. Inhibiteurs de petites molécules/tyrosine kinase dans les 2 semaines ou moins de 5 demi-vies circulantes du médicament expérimental.
- 28. Saignement actif symptomatique
- 03. A déjà reçu du régorafénib ou de la trifluridine-tipiracil dans le cadre d'un traitement antérieur
- 04. Obstruction intestinale partielle ou complète au cours des trois derniers mois, signes ou symptômes d'obstruction intestinale, ou signes radiologiques avérés d'une obstruction imminente
- 05. Ascite réfractaire, définie comme nécessitant au moins deux paracentèses thérapeutiques au cours des quatre dernières semaines, ou au moins quatre au cours des 90 derniers jours, ou au moins une au cours des deux semaines précédant l'inclusion dans l'étude, ou nécessitant la prise de diurétiques dans les deux semaines suivant l'inclusion dans l'étude.
- 06. Métastases hépatiques confirmées par tomodensitométrie ou IRM. REMARQUE : les patients présentant des métastases hépatiques ayant fait l’objet d’un traitement définitif (notamment une résection chirurgicale, y compris une ablation par micro-ondes ou par radiofréquence, ou une radiothérapie stéréotaxique corporelle [SBRT], mais pas le Y-90 ni la chimiothérapie seule) peuvent être éligibles s’ils ont été traités au moins 6 mois avant l’inclusion et qu’aucun signe de maladie métastatique hépatique n’est apparu lors des examens d’imagerie ultérieurs ; toutefois, ils doivent être exclus s’ils présentent : a. Ont reçu plus d’un champ de SBRT au niveau du foie. b. Ont subi une résection hépatique majeure (droite, droite étendue ou gauche étendue) et le foie résiduel a été soumis à une SBRT. c. Présentent des signes de décompensation hépatique, y compris des antécédents d’hémorragie variqueuse, des antécédents d’ascite liée à une cirrhose hépatique ou une hypertension portale sévère
- 07. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde survenu dans les 6 mois précédant l'inclusion, angine instable, insuffisance cardiaque congestive (classe ≥ III selon la New York Heart Association) ou arythmie cardiaque grave non contrôlée nécessitant un traitement médicamenteux a. Intervalle QTcF (intervalle QTc corrigé selon la formule de Fridericia) > 480 ms.
- 08. Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées, à l’exception des cas suivants : a. Les métastases cérébrales traitées nécessitant a) une résection chirurgicale, ou b) une radiochirurgie stéréotaxique. Ces patients doivent avoir arrêté leur traitement par stéroïdes au moins 28 jours avant la randomisation afin de permettre la prise en charge de leurs métastases cérébrales. Il n’est pas nécessaire de répéter l’imagerie cérébrale après une résection chirurgicale ou une radiochirurgie stéréotaxique si la dernière IRM cérébrale du patient a été réalisée pendant la période de sélection. La radiothérapie totale du cerveau n'est pas autorisée. b. Les métastases cérébrales isolées non traitées qui sont trop petites pour être traitées par résection chirurgicale ou radiochirurgie stéréotaxique (par exemple, 1 à 2 mm) et/ou dont l'étiologie est incertaine sont potentiellement éligibles, mais doivent faire l'objet d'une discussion avec le moniteur médical de l'étude et être approuvées par celui-ci.
- 09. Tumeur maligne concomitante (présente au moment du dépistage) nécessitant un traitement ou antécédents de tumeur maligne active au cours des deux années précédant la première dose du traitement à l'étude ; en d'autres termes, les patients ayant des antécédents de tumeur maligne sont éligibles si le traitement a été achevé au moins deux ans avant la première dose du traitement à l'étude et s'il n'y a aucun signe de maladie. Les patients ayant des antécédents de cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire à un stade précoce, de cancer de la prostate à faible risque éligible à une surveillance active, ou de cancers non invasifs ou in situ ayant fait l'objet d'un traitement définitif à tout moment sont également éligibles
- 12. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un de leurs excipients
- 13. Tout signe d'une pneumopathie interstitielle (PI) ou d'une pneumopathie en cours, ou des antécédents de PI ou de pneumopathie non infectieuse ayant nécessité un traitement par glucocorticoïdes
- 14. Antécédents de transplantation d'organe allogénique, de greffe de cellules souches ou de greffe de moelle osseuse.
- 15. Troubles psychiatriques ou liés à la toxicomanie susceptibles d'entraver le respect des exigences de l'étude
- 16. Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes (à raison de plus de 10 mg par jour d'équivalent prednisone) au cours des 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, ou par un autre médicament immunosuppresseur au cours des 30 jours précédant cette première dose. Les corticostéroïdes inhalés ou topiques, ainsi que les doses de corticostéroïdes à des fins de substitution surrénalienne (≤ 10 mg par jour d'équivalent prednisone), sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
- 17. Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux années précédant le début du traitement à l'étude (c'est-à-dire par l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie ou de médicaments immunosuppresseurs)
- 18. Antécédents ou signes actuels d’une affection, d’une comorbidité, d’un traitement, d’une infection active ou d’une anomalie biologique susceptible de fausser les résultats de l’étude, d’empêcher le patient de participer à l’étude pendant toute sa durée, ou dont la participation n’est pas jugée dans l’intérêt du patient par l’investigateur traitant
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