Étude de phase I, ouverte et multicentrique évaluant le KFA115 en monothérapie et en association avec le pembrolizumab chez des patients atteints de certains cancers avancés
Date de révision : 31/03/2026
30 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 17/02/2025
Date de fin de recrutement : 15/12/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant toute participation à l'étude.
- Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
- Les patients atteints d'un cancer avancé ou métastatique dont la maladie a progressé malgré un traitement standard en phase métastatique, ou qui ne tolèrent pas ce traitement, et/ou pour lesquels aucun traitement standard efficace n'est disponible.
- Patients présentant une maladie mesurable selon les critères RECIST version 1.1
- Phases d'augmentation de la dose : Groupe A (KFA115) : • CPNPC avec un taux historique de PD-L1 ≥ 1 %, déterminé localement à l'aide d'un test cliniquement reconnu. Les patients doivent avoir tiré un bénéfice d'un traitement antérieur à base d'anti-PD(L)1 pendant au moins 4 mois, sur la base d'une stabilité ou d'une réponse de la maladie évaluée par l'investigateur, avant de présenter une progression documentée de la maladie. Les patients doivent avoir reçu au préalable une chimiothérapie à base de platine, en association ou en séquence avec un traitement anti-PD-(L)1, sauf si le patient n'était pas éligible à un tel traitement. Se reporter à l'exclusion n° 20 • CCR, histologie à cellules claires, précédemment traité par un traitement contenant un anti-PD(L)1 et un traitement ciblé anti-VEGF en monothérapie ou en association. Les patients doivent présenter une progression documentée de la maladie après un traitement contenant un anti-PD(L)1 • Mélanome cutané, précédemment traité par un traitement contenant un anti-PD(L)1. Les patients doivent présenter une progression documentée de la maladie après un traitement contenant un anti-PD(L)1. Les patients atteints d’un mélanome avec mutation BRAF V600 doivent avoir reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF V600, avec ou sans inhibiteur de MEK • Carcinome nasopharyngé, non kératinisant, localement avancé, récidivant ou métastatique, précédemment traité par une chimiothérapie à base de platine, avec ou sans anti-PD-(L)1 Bras C (KFA115 + pembrolizumab) : • Indications et critères énumérés pour l'escalade du groupe A • Cancer du sein triple négatif (TNBC) localement avancé, inopérable ou métastatique, cancer de l'ovaire (histologie séreuse de haut grade), cancer de l'anus (squameux), CCR MSI-H, cancer œsophagogastrique, mésothéliome et CCHN, pour lesquels, de l'avis de l'investigateur traitant, les patients doivent avoir reçu, mais ne tirent pas de bénéfice des traitements standard, ne tolèrent pas ou ne sont pas éligibles à un tel traitement, ou ne disposent d'aucune option thérapeutique standard Parties d'extension de la dose : Bras A (KFA115) • CPNPC avec PD-L1 historique ≥ 1 %, déterminé localement à l’aide d’un test cliniquement reconnu. Les patients doivent avoir tiré un bénéfice d’un traitement antérieur contenant un anti-PD(L)1 pendant au moins 4 mois, sur la base de la stabilité ou de la réponse de la maladie évaluée par l’investigateur avant l’apparition d’une progression documentée de la maladie. Les patients doivent avoir reçu au préalable une chimiothérapie à base de platine, en association ou en séquence avec un anti-PD-(L)1, sauf si le patient n'était pas éligible à ce traitement. Se reporter à l'exclusion n° 20 Bras B (KFA115 + pembrolizumab après phase de pré-inclusion avec KFA115) • Cancer de l'ovaire, histologie séreuse de haut grade, n'ayant jamais reçu de traitement anti-PD(L)1, et ayant reçu au préalable un traitement systémique dans un contexte de résistance au platine • Carcinome nasopharyngé, non kératinisant, localement avancé, récidivant ou métastatique, n'ayant jamais reçu de traitement anti-PD(L)1 • Cancer de l'anus localement avancé inopérable ou métastatique (squameux), carcinome thymique, CCR à MSI-H, cancer œsophagogastrique, mésothéliome et CCHN, tous n'ayant jamais reçu de traitement anti-PD(L)1 et pour lesquels un traitement anti-PD(L)1 n'est pas disponible Bras C (KFA115 + pembrolizumab) • Pour le groupe C, veuillez vous reporter au critère d'inclusion n° 5 du protocole
- Indice de performance ECOG ≤ 1
- Les patients doivent présenter une lésion pouvant faire l'objet d'une biopsie et être éligibles à une biopsie tumorale conformément aux directives de l'établissement traitant. Le patient doit accepter de subir une nouvelle biopsie tumorale lors de la sélection et au cours du traitement dans le cadre de l'étude, si cela est médicalement possible. Des exceptions peuvent être envisagées après discussion documentée avec Novartis. Les patients pour lesquels des échantillons de tissu tumoral ont été prélevés ≤ 6 mois avant le début du traitement de l'étude n'ont pas besoin de subir une nouvelle biopsie tumorale lors de la sélection, si le patient n'a reçu aucun traitement anticancéreux depuis le prélèvement de la biopsie et si une quantité suffisante de tissu est disponible.
Critères d'exclusion :
- Traitement antérieur par un agent ciblant l'IKZF2.
- Traitement par l'un des traitements anticancéreux suivants avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude, dans les délais indiqués : • ≤ 2 semaines pour une monothérapie à base de fluoropyrimidine • ≤ 4 semaines pour la radiothérapie, à l'exception de la radiothérapie palliative sur une zone limitée, telle que le traitement de douleurs osseuses ou d'une masse tumorale douloureuse localisée. Voir l'exclusion n° 2 pour la radiothérapie du SNC. Afin de permettre l'évaluation de la réponse au traitement, les patients doivent présenter une maladie mesurable résiduelle n'ayant pas été irradiée. • ≤ 4 semaines ou ≤ 5 demi-vies (la durée la plus courte étant retenue) pour la thérapie biologique (y compris les anticorps monoclonaux) et les traitements par petites molécules continus ou intermittents ou tout agent expérimental antérieur • ≤ 3 semaines pour le traitement par des agents cytotoxiques ; ≤ 6 semaines pour les agents cytotoxiques présentant des toxicités retardées majeures, tels que les nitrosourées et la mitomycine C • ≤ 4 semaines pour les traitements immuno-oncologiques, tels que les antagonistes du CTLA-4, du PD-1 ou du PD-L1. • Participation à une étude interventionnelle ou expérimentale depuis ≤ 2 semaines Remarque : les exceptions aux critères ci-dessus seront examinées au cas par cas, après discussion préalable et accord mutuel entre l’investigateur et Novartis.
- Les patients recevant un traitement systémique par tout médicament immunosuppresseur susceptible d'interférer avec l'action des médicaments à l'étude.
- Présence de résultats de laboratoire hors normes, définis comme suit : • Clairance de la créatinine (calculée selon la formule de Cockcroft-Gault ou mesurée) < 45 ml/min • Bilirubine totale > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui sont exclus si la bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et la bilirubine directe > 1,5 fois la LSN • Alanine aminotransférase (ALT) > 3 x LSN • Aspartate aminotransférase (AST) > 3 x LSN • Numération absolue des neutrophiles (NAN) < 1,0 x 10⁹/L • Numération plaquettaire < 75 x 10⁹/L (l'administration de facteurs de croissance ou de transfusions ≤ 2 semaines avant le début du traitement à l'étude ne peut être utilisée pour satisfaire au critère d'inclusion) • Hémoglobine < 8 g/dL (l'administration de facteurs de croissance ou de transfusions dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude ne peut pas être utilisée pour satisfaire au critère d'inclusion) • Anomalie des taux de magnésium, de calcium ou de phosphate selon les critères communs de terminologie des événements indésirables (CTCAE) > grade 1 ; un traitement de soutien visant à satisfaire aux critères d'éligibilité est acceptable • Anomalie des taux de potassium CTCAE ≥ grade 1 ; un traitement de soutien visant à satisfaire aux critères d'éligibilité est acceptable • Carence en vitamine B12 et en folates sériques en dehors de la fourchette normale des valeurs de laboratoire ; un traitement de soutien visant à satisfaire aux critères d'éligibilité est acceptable • Hypothyroïdie ou hyperthyroïdie CTCAE > grade 1 non prise en charge médicalement de manière stable
- Traitement systémique chronique par stéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseur au cours des 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les stéroïdes topiques, inhalés, nasaux et ophtalmiques sont autorisés, tout comme les corticostéroïdes à dose de substitution en cas d'insuffisance surrénale.
- Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de tomber enceintes, à moins qu’elles n’utilisent deux méthodes contraceptives (dont au moins une méthode hautement efficace) pendant la durée du traitement à l’étude et pendant : • 4 semaines après la dernière dose de KFA115 ou • 120 jours après la dernière dose de pembrolizumab, la période la plus longue étant retenue. Les méthodes contraceptives hautement efficaces comprennent : • L’abstinence totale (lorsque cela correspond au mode de vie habituel et préféré de la patiente). L'abstinence périodique (par exemple, méthodes du calendrier, de l'ovulation, symptothermique, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes contraceptives acceptables. • Stérilisation féminine (avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes bilatérale au moins six semaines avant de prendre le traitement à l'étude. En cas d’ovariectomie seule, uniquement lorsque le statut reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi des taux hormonaux. • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l’étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales (œstrogènes et progestérone), injectables ou implantables, ou pose d’un dispositif intra-utérin (DIU) ou d’un système intra-utérin (SIU), ou d’autres formes de contraception hormonale présentant une efficacité comparable (taux d’échec < 1 %), par exemple un anneau vaginal hormonal ou une contraception hormonale transdermique. Les autres méthodes de contraception comprennent : • Méthodes de contraception de barrière : préservatif ou capuchon occlusif (diaphragme ou capuchons cervicaux/vaginaux) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide. En cas d’utilisation d’une contraception hormonale, les femmes doivent avoir suivi la même méthode contraceptive de manière stable pendant au moins 3 mois avant de commencer le traitement de l’étude. Les femmes sont considérées comme ménopausées et non en âge de procréer si elles présentent une aménorrhée naturelle (spontanée) depuis plus de 12 mois avec un profil clinique approprié (par exemple, âge approprié [généralement entre 40 et 59 ans], antécédents de symptômes vasomoteurs [par exemple, bouffées de chaleur]) en l’absence d’autre justification médicale, ou si elles ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes bilatérale il y a au moins six semaines. En cas d’ovariectomie seule, la femme n’est considérée comme n’ayant plus de potentiel de procréation que lorsque son statut reproductif a été confirmé par une évaluation de suivi des taux hormonaux. Si la réglementation locale s’écarte des méthodes contraceptives énumérées ci-dessus pour prévenir une grossesse, c’est la réglementation locale qui s’applique et qui sera décrite dans le formulaire ICF.
- Administration de tout vaccin vivant ou atténué contre des maladies infectieuses dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
- Antécédents de réactions d'hypersensibilité graves à l'un quelconque des composants du ou des médicaments à l'étude, à d'autres anticorps monoclonaux et/ou à leurs excipients.
- Les patients atteints de tumeurs métastatiques du SNC sont exclus, sauf si, au moment de l'administration de la première dose du traitement à l'étude, tous les critères suivants sont remplis : • Le traitement antérieur ciblant le SNC (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) est terminé depuis au moins deux semaines ; • La tumeur du SNC est considérée comme cliniquement stable ; • Le patient ne suit pas de traitement aux stéroïdes ou n'a pas reçu, depuis au moins deux semaines, de doses croissantes de stéroïdes équivalentes à ≥ 10 mg de prednisone par jour.
- Altération de la fonction gastro-intestinale ou affection gastro-intestinale susceptible de modifier de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, nausées, vomissements, diarrhées non maîtrisés, syndrome de malabsorption). Les patients ayant subi une gastrectomie sont éligibles. Les patients atteints d'ulcères gastriques sont éligibles.
- Patients présentant des signes d'occlusion intestinale ou dépendant actuellement d'une hydratation par voie intraveineuse, d'une nutrition parentérale totale ou d'une sonde gastrique de drainage.
- Patients atteints d'une neuropathie périphérique symptomatique limitant leurs activités instrumentales de la vie quotidienne.
- incapable ou refusant d'avaler le médicament par voie orale conformément au schéma posologique.
- Les femmes enceintes ou allaitantes, la grossesse étant définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG).
- Altération de la fonction cardiaque ou affection cardiaque cliniquement significative lors de la sélection, notamment l’un des éléments suivants : • Insuffisance cardiaque congestive (grade ≥ 2 selon la New York Heart Association) • Hypertension non contrôlée définie par une pression artérielle ≥ 140 (systolique) / 90 (diastolique) mmHg au repos (moyenne de 3 mesures consécutives) malgré un traitement médical. La mise en place ou l’ajustement d’un ou de plusieurs médicaments antihypertenseurs est autorisé avant la sélection. • Antécédents ou présence d’arythmies ventriculaires cliniquement significatives, de fibrillation auriculaire, de bradycardie au repos, d’anomalie de conduction, d’accident ischémique transitoire ou d’accident vasculaire cérébral, y compris : • Intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms (hommes) ou > 460 ms (femmes) sur les ECG de sélection (moyenne de trois ECG) • QTc non évaluable • Syndrome du QT long congénital • Antécédents de syndrome du QT long familial ou antécédents familiaux connus de torsades de pointes • Infarctus aigu du myocarde ou angine de poitrine instable < 3 mois avant l'entrée dans l'étude • Arythmies cardiaques symptomatiques (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue et bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré cliniquement significatif sans stimulateur cardiaque) • Patients présentant des antécédents de thromboembolie ou une thromboembolie en cours qui ne sont pas pris en charge de manière stable par un traitement anticoagulant continu. Un traitement anticoagulant est autorisé si les patients reçoivent déjà des doses stables depuis > 2 semaines au moment de la première dose et si des tests de laboratoire adéquats sont effectués selon les indications cliniques, à la discrétion de l'investigateur et conformément aux pratiques locales. • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ou inférieure à la limite inférieure standard de l'établissement, la valeur la plus élevée étant retenue, telle que déterminée par échocardiographie transthoracique (ETT)
- Maladie maligne autre que celle faisant l'objet du traitement dans le cadre de cette étude. Les exceptions à ce critère sont les suivantes : tumeurs malignes ayant fait l'objet d'un traitement curatif au moins deux ans avant le début du traitement de l'étude et n'ayant pas récidivé ; carcinome basocellulaire ou carcinome spinocellulaire de la peau ayant fait l'objet d'un traitement potentiellement curatif ; cancer du col de l'utérus in situ ; ou toute autre tumeur n'ayant pas d'incidence sur l'espérance de vie.
- Utilisation de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT dans les 7 jours ou dans les 5 demi-vies (la période la plus courte étant retenue) suivant l'administration de la première dose du traitement à l'étude.
- Les patients nécessitant un traitement systémique pour une infection active doivent avoir guéri de leur infection et avoir terminé leur traitement avant que le traitement ne soit instauré.
- Toute infection grave, aiguë ou chronique, non maîtrisée, telle que, sans s’y limiter, celles causées par des bactéries, des virus ou des champignons, confirmée par des signes cliniques, une imagerie et/ou des tests de laboratoire positifs pertinents (par exemple, hémocultures, PCR pour l’ADN/ARN, etc.). • Pour le VHB, les patients présentant une infection active sont exclus de l'essai. Une infection active par le VHB est définie par un HBsAg positif et un taux d'ADN du VHB détectable dans le sérum. Les patients présentant un HBsAg positif et un taux d'ADN du VHB inférieur à la limite de quantification peuvent être inclus s'ils suivent un traitement antiviral concomitant. • Pour le VHC, les patients présentant une infection active par le VHC, telle que définie par des résultats quantitatifs d'ARN du VHC supérieurs aux limites inférieures de détection du test, sont exclus de l'essai.
- Maladie auto-immune active, avérée ou suspectée. Les patients atteints de vitiligo, de diabète de type I, d’hypothyroïdie résiduelle ne nécessitant qu’un traitement hormonal substitutif, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d’affections dont on ne prévoit pas la récidive peuvent être pris en considération. Les patients ayant déjà été exposés à un traitement anti-PD-1/PD-L1 et qui sont correctement pris en charge pour leurs éruptions cutanées ou qui suivent un traitement hormonal substitutif pour leurs troubles endocriniens ne doivent pas être exclus.
- Quatre semaines après une intervention chirurgicale majeure (la médiastinoscopie, la pose d'un cathéter veineux central et la mise en place d'une sonde d'alimentation ne sont pas considérées comme des interventions chirurgicales majeures).
- Les patients ayant déjà subi une greffe d'organe solide.
- Les patients qui suivent actuellement un traitement à base d'un médicament ou d'un remède à base de plantes interdit au sens de la section 6.2.2 et qui ne peuvent pas interrompre ce traitement pendant la durée de l'étude, et ce, soit dans un délai de 7 jours ou de 5 demi-vies pour les médicaments interdits (la période la plus courte étant retenue), soit dans un délai de 7 jours pour les remèdes à base de plantes, avant le début du traitement.
- Toute affection médicale qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait le patient de participer à l'étude clinique pour des raisons de sécurité, d'adhésion aux procédures de l'étude ou d'interprétation des résultats de l'étude.
- Les hommes sexuellement actifs qui ne souhaitent pas utiliser de préservatif lors des rapports sexuels pendant la durée du traitement à l'étude et pendant les 90 jours suivant la dernière dose de KFA115. L'utilisation d'un préservatif est obligatoire pour tous les patients de sexe masculin sexuellement actifs afin d'éviter qu'ils ne conçoivent un enfant ET d'empêcher la transmission du traitement à l'étude à leur partenaire par le liquide séminal. De plus, les patients de sexe masculin ne doivent pas faire de don de sperme pendant la période mentionnée ci-dessus. Les patients de sexe masculin doivent informer leurs partenaires féminines des risques potentiels liés au KFA115. Les partenaires féminines doivent utiliser une contraception hautement efficace.
- Présence d'une toxicité de grade ≥ 2 due à un traitement anticancéreux antérieur, selon la classification CTCAE du National Cancer Institute (NCI), à l'exception de l'alopécie et de l'ototoxicité, qui sont exclues si elles sont de grade ≥ 3 selon la classification CTCAE. Les patients ayant reçu un traitement adéquat contre les éruptions cutanées ou un traitement substitutif pour des troubles endocriniens ne doivent pas être exclus.
- Tout signe de pneumopathie interstitielle (PI) ou de pneumopathie inflammatoire, ou des antécédents de PI ou de pneumopathie inflammatoire non infectieuse ayant nécessité un traitement par glucocorticoïdes à forte dose.
- Pour le CPNPC, les tumeurs présentant des mutations motrices telles que celles de l'EGFR ou de l'ALK. Pour les patients atteints d'un CPNPC dont les tumeurs présentent des mutations BRAF V600E ou des réarrangements ROS1, les patients doivent avoir déjà reçu un traitement ciblé. Les patients présentant d'autres mutations motrices pour lesquelles un traitement ciblé est disponible en première intention doivent avoir reçu ce traitement, sauf si le patient n'était pas éligible à ce traitement.
- Les patients ayant interrompu un traitement antérieur par un anti-PD-(L)1 en raison d'une toxicité liée à ce traitement (ce qui s'applique aux groupes de traitement par le KFA115 en association avec le pembrolizumab).
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