HOVON 156 LMA : Étude de phase III, multicentrique, ouverte et randomisée, comparant le gilteritinib à la midostaurine en association avec un traitement d’induction et de consolidation suivi d’un traitement d’entretien d’un an chez des patients présentant une leucémie myéloïde aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée ou un syndrome myélodysplasique avec excès de blastes-2 (SMD-EB2) présentant des mutations du gène FLT3 et éligibles à une chimiothérapie intensive.
Date de révision : 18/06/2026
230 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 14/08/2024
Date de fin de recrutement : 15/08/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Âge ≥ 18 ans
- Le patient est éligible à l'administration par voie orale du médicament à l'étude
- Indice de performance OMS/ECOG ≤ 2
- Fonction hépatique adéquate, attestée par : o une bilirubine sérique totale ≤ 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN), sauf si ce résultat est considéré comme dû à une atteinte leucémique, après accord écrit du investigateur principal (ou co-investigateur) o Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3,0 × la LSN, sauf si ces résultats sont considérés comme dus à une atteinte leucémique, après accord écrit de l’investigateur principal (ou co-investigateur)
- Fonction rénale adéquate, définie par une clairance de la créatinine > 40 ml/min, calculée à partir du débit de filtration glomérulaire (DFG) selon la formule de Cockroft-Gault
- Consentement éclairé écrit
- Les patientes doivent s'engager à ne pas allaiter à compter du dépistage et pendant toute la durée de l'étude, ainsi que pendant 2 mois et 1 semaine après la dernière administration du médicament à l'étude.
- Les participantes ne doivent pas faire de don d'ovocytes à compter de la phase de sélection, pendant toute la durée de l'étude et pendant les 6 mois suivant la dernière administration du médicament à l'étude.
- Le patient est en mesure de donner son consentement éclairé
- Les patientes doivent remplir l’une des conditions suivantes : o Ne pas être en âge de procréer : Être ménopausées (c’est-à-dire ne pas avoir eu de règles depuis au moins 1 an) avant la sélection, ou Avoir une stérilité chirurgicale avérée ou avoir subi une hystérectomie (au moins un mois avant le dépistage) o Ou, si elle est en âge de procréer, Accepter de ne pas essayer de tomber enceinte pendant l’étude et pendant les 6 mois suivant la dernière administration du médicament à l’étude Et présenter un test de grossesse urinaire ou sérique négatif lors du dépistage Et, si sexuellement active, accepter d’utiliser systématiquement une contraception hautement efficace* conformément aux normes locales en vigueur, en complément d’une méthode de barrière, à compter du dépistage, pendant toute la durée de l’étude et pendant les 6 mois suivant la dernière administration du médicament à l’étude. *Les méthodes contraceptives hautement efficaces comprennent : • L’utilisation systématique et correcte de contraceptifs hormonaux reconnus qui inhibent l’ovulation, • Dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (SIU) approuvé, • L’occlusion bilatérale des trompes, • La vasectomie (une vasectomie est une méthode contraceptive hautement efficace à condition que l’absence de spermatozoïdes ait été confirmée. Dans le cas contraire, une méthode contraceptive hautement efficace supplémentaire doit être utilisée.) • La stérilité masculine due à une orchidectomie bilatérale. • L’abstinence sexuelle n’est considérée comme une méthode hautement efficace que si elle est définie comme l’abstention de toute activité hétérosexuelle pendant toute la période de risque associée au médicament à l’étude. La fiabilité de l’abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l’étude clinique et du mode de vie habituel et préféré du patient. *Cette liste n’est pas exhaustive. Avant le recrutement, l’investigateur est chargé de s’assurer que la patiente utilisera des méthodes contraceptives hautement efficaces, conformément aux exigences du document d’orientation du CTFG intitulé « Recommandations relatives à la contraception et aux tests de grossesse dans les essais cliniques », septembre 2014 (et ses mises à jour éventuelles), pendant la période définie par le protocole. o Les patientes doivent s’engager à ne pas allaiter à compter de la sélection et pendant toute la durée de l’étude, ainsi que pendant 2 mois et 1 semaine après l’administration finale du médicament à l’étude. o Les patientes ne doivent pas faire de don d’ovocytes à compter de la sélection et pendant toute la durée de l’étude, ainsi que pendant 6 mois après l’administration finale du médicament à l’étude.
- Les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace, conforme aux normes locales en vigueur, en complément d’une méthode de barrière, et ce dès la sélection, puis tout au long de la période d’étude et pendant 4 mois et 1 semaine après l’administration finale du médicament à l’étude.
- Les patients de sexe masculin ne doivent pas faire de don de sperme à compter de la phase de sélection, pendant toute la durée de l'étude, ainsi que pendant les 4 mois et 1 semaine suivant la dernière administration du médicament à l'étude.
- Le patient s'engage à ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant la durée du traitement.
- LMA ou SMD avec excès de blastes-2 (EB2) récemment diagnostiqué, défini selon les critères de l’OMS (annexe A), avec une mutation du gène FLT3 confirmée par un laboratoire central (TKD, ITD ou les deux). La LMA peut être secondaire à des troubles hématologiques antérieurs, y compris un SMD, et/ou liée à un traitement. Les patients peuvent avoir déjà reçu un traitement par des agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) ou des agents hypométhylants (AHM) pour une phase antérieure du SMD. Les ASE et les AHM doivent avoir été arrêtés au moins quatre semaines avant l’inscription.
- Mutation du gène FLT3 évaluée par analyse de fragments d'ADN par PCR pour les mutations FLT3-ITD et FLT3-TKD. Un résultat positif est défini par un rapport FLT3-ITD ou FLT3-TKD / FLT3-WT ≥ 0,05 (5 %).
- Considéré comme éligible à une chimiothérapie intensive
Critères d'exclusion :
- Chimiothérapie antérieure pour une LAM ou un SMD-EB2, y compris un traitement antérieur par des agents hypométhylants. L'hydroxyurée est autorisée pour le contrôle des blastes leucémiques périphériques chez les patients présentant une leucocytose (par exemple, un nombre de globules blancs [GB] > 30 × 10⁹/L).
- Intervalle QTc calculé selon la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (moyenne de trois mesures) ou présence d’autres facteurs augmentant le risque d’allongement de l’intervalle QT ou d’événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, antécédents familiaux de syndrome du QT long). Un intervalle QTc prolongé associé à un bloc de branche ou à la mise en place d’un stimulateur cardiaque est autorisé avec l’accord écrit du (co)investigateur principal.
- Patient présentant une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie avant l'inclusion dans l'étude (définies comme des valeurs inférieures à la limite inférieure de la normale). Remarque : une supplémentation en électrolytes est autorisée afin de ramener les valeurs à la limite inférieure de la normale avant l'inclusion dans l'étude.
- Dysphagie, syndrome de l'intestin court, gastroparésie ou autres affections limitant l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale des médicaments administrés par voie orale
- Symptômes cliniques évocateurs d'une leucémie active du système nerveux central (SNC) ou d'une leucémie du SNC avérée. L'analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) lors du dépistage n'est requise que s'il existe une suspicion clinique d'atteinte du SNC par une leucémie au moment du dépistage.
- Complications graves de la leucémie mettant immédiatement la vie en danger, telles que des hémorragies incontrôlées et/ou une coagulation intravasculaire disséminée
- Toute autre affection médicale ou psychologique que l’investigateur estime susceptible d’altérer la capacité d’un patient à donner son consentement éclairé ou à participer à l’étude
- Toute situation d'ordre psychologique, familial, sociologique ou géographique susceptible d'entraver le respect du protocole de l'étude et du calendrier de suivi
- Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) associée à la fusion PML-RARA ou à l'une des autres variantes pathognomoniques de gènes de fusion ou de translocations chromosomiques
- Crise de phase blastique après une LMC
- Hypersensibilité connue ou suspectée à la midostaurine ou au gilteritinib et/ou à l'un des excipients
- Le patient doit suivre un traitement associant des médicaments qui sont de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A
- Allaitement maternel au début du traitement à l'étude
- Infection active, notamment une hépatite B ou C ou une infection par le VIH non maîtrisée au moment de la randomisation. Une infection maîtrisée grâce à un traitement antibiotique, antiviral ou antifongique approuvé ou étroitement surveillé est autorisée.
- Patients présentant actuellement une deuxième tumeur maligne active. Les patients ne sont pas considérés comme présentant une tumeur maligne active s’ils ont terminé leur traitement et si leur médecin estime que leur risque de récidive dans l’année est inférieur à 30 %. Toutefois, les patients présentant les antécédents ou affections concomitantes suivants sont admis : o carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau ; o carcinome in situ du col de l'utérus ; o carcinome in situ du sein ; o découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate
- Maladie cardiaque active significative au cours des 6 mois précédant le début du traitement à l’étude, notamment : o Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA) ; o un infarctus du myocarde ; o une angine instable et/ou un accident vasculaire cérébral ; o une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % selon une échocardiographie ou une scintigraphie MUGA réalisée dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude
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