Étude de phase 1/2a en double aveugle, contrôlée par placebo, à dose unique et à doses multiples croissantes, visant à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité clinique préliminaire de l’administration intraveineuse de l’ATX-01 chez des participants, hommes et femmes, âgés de 18 à 64 ans, atteints de dystrophie myotonique classique de type 1 (DM1)
Date de révision : 12/08/2026
8 participants
Homme Femme
Entre 18 ans et 64 ans
Date de début de recrutement : 02/12/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- 1. Les participants doivent être âgés de 18 à 64 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé.
- 10. Le participant est capable de réaliser les évaluations prévues dans le cadre de l'étude, y compris tous les tests musculaires, sans recourir à des aides techniques telles que cannes, déambulateurs ou orthèses (à l'exception des orthèses cheville-pied) ni à l'aide d'une autre personne, lors de la sélection et de l'évaluation initiale.
- 2. Participants présentant un diagnostic clinique confirmé de DM1 (une expansion CTG de plus de 150 répétitions dans le gène DMPK, mesurée dans les cellules mononucléaires du sang périphérique [PBMC], viendrait étayer ce diagnostic clinique).
- 3. Capable de marcher, c'est-à-dire capable de réaliser un test de marche/course de 10 mètres (10MWRT) lors du dépistage sans recourir à des aides à la marche telles que cannes, déambulateurs ou orthèses, à l'exception des orthèses cheville-pied.
- 4. Présence d'une myotonie de préhension (majeur/index sur le vHOT) pendant plus de 3 secondes, confirmée par un lecteur central.
- 5. IMC < 35 kg/m².
- 6. Participants masculins et féminins.
- 7. Être en mesure de donner son consentement éclairé signé, tel que décrit à l'annexe 1, ce qui implique le respect des exigences et des restrictions énoncées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le présent protocole.
- 8. Le participant s'engage à ne publier aucune donnée médicale personnelle liée à l'étude ni aucune information relative à celle-ci sur un site web ou sur les réseaux sociaux (par exemple, Facebook, Twitter), et à ne pas évoquer l'étude en public tant que celle-ci n'aura pas été menée à son terme.
- 9. Le participant est en mesure de subir des biopsies musculaires conformément au programme des activités.
Critères d'exclusion :
- 1. Participants atteints de DM1 congénitale.
- 18. Contre-indications à une biopsie musculaire, définies comme suit : prise d'un anticoagulant (sauf si celui-ci peut être temporairement interrompu sans conséquence grave et si cinq demi-vies se sont écoulées avant la biopsie), numération plaquettaire < 50 000 ou autre trouble hémorragique
- 19. Utilisation de mexilétine ou d'un autre agent destiné au traitement de la myotonie dans les 5 demi-vies précédant le dépistage.
- 2. Affection médicale antérieure ou actuelle, antécédents médicaux, résultats d’examen physique, résultats d’ECG ou anomalies biologiques qui, de l’avis de l’investigateur, pourraient compromettre la sécurité du participant, rendre improbable l’achèvement du traitement ou du suivi, ou nuire à l’évaluation des résultats de l’étude.
- 20. Exposition à un autre médicament expérimental au cours des 3 mois précédant le début du traitement à l'étude.
- 21. L'utilisation de médicaments considérés comme des interactions médicamenteuses critiques (CCI) est interdite, sauf si : a. De l'avis de l'investigateur, le participant est cliniquement stable sous un schéma posologique stable du médicament concomitant b. Le responsable médical a confirmé à l'investigateur que la CCI
- 3. Uniquement pour la partie 1 (SAD) : score ≤ 3 sur l'échelle musculaire du Medical Research Council pour la flexion dorsale de la cheville (l'une ou l'autre cheville) ou atrophie significative du tibial antérieur empêchant la réalisation d'une biopsie musculaire.
- 4. Infection active par la COVID-19.
- 5. a. antécédents de stimulateur cardiaque ou de défibrillateur automatique implantable ; les participants porteurs d’un stimulateur cardiaque ou d’un défibrillateur automatique implantable posé à des fins purement prophylactiques peuvent être inclus après confirmation par le responsable médical. b. Fibrillation ou flutter auriculaire, ou toute autre arythmie auriculaire soutenue avec une fréquence cardiaque (FC) au repos ≥ 100 bpm. Si un participant suit un traitement stable (selon l’appréciation de l’investigateur) et que sa FC au repos est < 100 bpm, il peut être éligible. c. Tachycardie ventriculaire d. Toute autre arythmie ventriculaire soutenue e. Syncope non diagnostiquée au cours de l’année écoulée f. Insuffisance cardiaque congestive de classe fonctionnelle III-IV selon la New York Heart Association (NYHA). Si un participant de classe II à IV suit un traitement stable (selon l’appréciation de l’investigateur), il peut être éligible. g. antécédents d’infarctus du myocarde h. cardiopathie congénitale, sauf en cas de traitement stable i. cardiopathie valvulaire modérée ou sévère
- 6. Les participants présentant des antécédents familiaux de mort cardiaque subite, de décès inexpliqué, de syndrome du QT long ou de décès dû à une arythmie primaire potentiellement associée à un allongement de l'intervalle QT chez un membre de la famille proche (parents, frères et sœurs, enfants), sans lien avec un diagnostic sous-jacent de DM1.
- 7. Les participants présentant des anomalies des électrolytes sériques qui ne peuvent être corrigées.
- 10. Cancer du sein au cours des 10 dernières années.
- 8. Participants sous traitement concomitant par des médicaments prolongeant l'intervalle QTc, sauf s'ils reçoivent des doses stables.
- 9. Lymphome, leucémie ou toute autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau ayant fait l'objet d'une résection et pour lesquels aucun signe de métastases n'a été observé depuis 3 ans.
- 22. Utilisation de médicaments à une posologie et une fréquence correspondant au CCI
- 23. Participants devant subir, au cours de l'étude, une intervention nécessitant une CCI.
- 24. Participation en cours à tout autre essai clinique thérapeutique interventionnel.
- 25. Dépistage d'une tension artérielle systolique > 160 mmHg et/ou d'une tension artérielle diastolique > 100 mmHg. Les mesures de la tension artérielle peuvent être répétées jusqu'à trois fois si l'on soupçonne que l'anxiété est à l'origine d'une élévation de la tension artérielle.
- 26. Tout bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré, intervalle PR > 240 ms, durée du complexe QRS > 120 ms, QTcF > 450 ms (hommes et femmes), sur un ECG à 12 dérivations réalisé lors de la sélection (valeur moyenne ou sur trois enregistrements). Les participants porteurs d’un défibrillateur automatique implantable peuvent être inclus si leur intervalle PR, leur durée du complexe QRS ou leur QTcF dépassent ces limites, à condition que leur fraction d’éjection cardiaque mesurée par échocardiographie ne réponde pas aux critères d’exclusion n° 28.Les participants présentant un intervalle PR > 240 ms peuvent être considérés comme éligibles si : • ils ont subi des examens électrophysiologiques (EPS) au cours des 2 années précédant le dépistage ET • leur intervalle PR est resté stable depuis l’EPS (de l’avis de l’investigateur) ET • leur intervalle His-ventriculaire (HV) était ≤ 70 ms lors de l’EPS
- 27. Sur un ECG ambulatoire (Holter) de 24 heures comportant au moins 18 heures d’enregistrements exploitables : toute arythmie ventriculaire soutenue (> 30 secondes), toute tachycardie ventriculaire non soutenue (3 battements ou plus à une fréquence supérieure à 100 battements par minute [BPM]), bloc cardiaque de type Mobitz II au 2e ou 3e degré, fréquence cardiaque moyenne < 50 BPM pendant les heures d’éveil, toute pause cardiaque > 3,0 secondes pendant les heures d’éveil. Pour l’admission à la partie 2 (MAD), l’ECG Holter de 24 heures est obligatoire pour les participants n’ayant jamais suivi de traitement, ou si le participant faisait partie de la partie SAD et que 6 mois se sont écoulés depuis l’évaluation Holter de sélection pour la partie SAD.
- 28. Fraction d'éjection < 45 % à l'échocardiographie transthoracique lors du dépistage ou si le participant a subi une échocardiographie au cours des 6 derniers mois. Toute anomalie modérée ou sévère concernant la taille des cavités cardiaques, leur épaisseur ou la fonction valvulaire. Pour l’admission à la partie 2 (MAD), si le participant a participé à la partie SAD et que 6 mois se sont écoulés depuis l’échocardiographie réalisée dans le cadre de la partie SAD, une échocardiographie est requise.
- 29. Le participant répond « oui » aux questions 4 ou 5 du C-SSRS relatives aux idées suicidaires au cours de l’année précédant le dépistage, ou a présenté un comportement suicidaire au cours des deux années précédant le dépistage.
- 11. Taux d'ALT ou d'AST > 3,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN) lors du dépistage.
- 12. Bilirubine totale > 1,5 fois la LSN lors du dépistage (les participants atteints du syndrome de Gilbert peuvent être inclus si leur bilirubine totale est supérieure à 1,5 fois la LSN, à condition que leur bilirubine directe soit inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN).
- 13. Anomalies hépatiques ou biliaires actives connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou d'autres affections bénignes et stables).
- 14. Insuffisance rénale chronique définie par une clairance de la créatinine calculée selon l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) inférieure à 60 ml/min/1,73 m² lors du dépistage.
- 15. Antécédents récents (au cours des 3 derniers mois précédant le dépistage) d'insuffisance rénale aiguë.
- 16. Protéinurie lors du dépistage : un rapport protéines/créatinine urinaire (UPCR) ≥ 200 mg/g ou un rapport albumine/créatinine urinaire (UACR) > 30 mg/g lors du dépistage nécessite un prélèvement d’urine sur 24 heures et une mesure de l’excrétion protéique :• des valeurs > 300 mg par 24 heures entraînent l’exclusion • des valeurs comprises entre 150 mg et 300 mg par 24 heures entraînent l’exclusion, si elles sont confirmées par un nouveau test ; des valeurs comprises entre 150 mg et 300 mg peuvent donner lieu à une nouvelle mesure de l’excrétion protéique sur 24 heures, à la discrétion de l’investigateur. Si la valeur obtenue lors de ce nouveau test est également > 150 mg, le participant n’est pas éligible. Les participants présentant un UPCR < 200 mg/g ou un UACR ≤ 30 mg/g lors de la sélection sont éligibles sans qu’il soit nécessaire de procéder à une mesure de l’excrétion urinaire de protéines sur 24 heures.
- 17. Hypothyroïdie non traitée et non compensée.
Lieux et contacts
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Hopital Universitaire Pitie Salpetriere
75651 Paris Cedex 13 France
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