EORTC 1612-MG : Association d'un traitement ciblé (encorafenib et binimetinib) suivie d'une association d'immunothérapies (ipilimumab et nivolumab) vs association immédiate d'immunothérapies chez des patients atteints d'un mélanome inopérable ou métastatique présentant une mutation BRAF V600 : une étude randomisée de phase II de l'EORTC (EBIN)
Date de révision : 22/04/2026
196 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 07/07/2024
Date de fin de recrutement : 07/07/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Mélanome cutané ou muqueux de stade III ou IV, non résécable, confirmé par examen histologique ou cytologique (les cas dont le foyer primaire est inconnu sont également admis)
- Fonction cardiaque adéquate : · fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, déterminée par scintigraphie MUGA (multigated acquisition) ou échocardiographie, · ECG à 12 dérivations (en trois exemplaires [à 2 à 5 minutes d'intervalle]). Un ECG unique doit être réalisé après que le patient a été en position couchée pendant 5 minutes et enregistré alors que le patient reste dans cette position, le QTcF devant être < 470 ms.
- Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent présenter un test de grossesse sérique (de préférence) ou urinaire négatif, réalisé dans les 72 heures précédant l'inscription. Remarque : les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de tomber enceintes (c'est-à-dire celles ayant eu des règles au cours des 12 derniers mois, à l'exception de celles ayant subi une hystérectomie antérieure). Toutefois, les femmes en amenorrhée depuis 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'amenorrhée est susceptible d'être due à une chimiothérapie antérieure, à la prise d'anti-œstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons.
- Les patientes en âge de procréer doivent recourir à des méthodes contraceptives adéquates, telles que définies par l'investigateur, pendant la période de traitement de l'étude et après celle-ci : · pendant au moins 5 mois pour les femmes et 7 mois pour les hommes après la dernière administration du traitement de l'étude (nivolumab et ipilimumab ou nivolumab seul) ; · pendant une période d'au moins 2 mois après la dernière dose d'encorafenib et de binimetinib. Remarque : une méthode contraceptive hautement efficace est définie comme une méthode présentant un faible taux d'échec (c'est-à-dire inférieur à 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière régulière et correcte. Ces méthodes comprennent : · la contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique) · La contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable) · Le dispositif intra-utérin (DIU) · Le système intra-utérin libérant des hormones (SIUH) · L'occlusion tubaire bilatérale · Un partenaire ayant subi une vasectomie · L'abstinence sexuelle. Remarque : pour les patientes qui recevront de l'encorafenib : l'encorafenib est susceptible d'induire le CYP3A4, ce qui peut réduire l'efficacité des méthodes de contraception hormonale. Par conséquent, l'utilisation d'au moins une forme de contraception non hormonale est requise pendant la participation à cette étude.
- Les patientes ne doivent pas allaiter pendant la durée du traitement à l'étude ni pendant une période d'au moins 5 mois après l'arrêt du traitement.
- Le participant est disposé et apte à respecter le protocole pendant toute la durée de l'étude, notamment en suivant le traitement et en se présentant aux visites et examens prévus, y compris ceux de suivi.
- Avant l'enregistrement/la randomisation des patients et avant toute activité liée à l'étude, un consentement éclairé écrit doit être obtenu conformément aux directives ICH/GCP et à la réglementation nationale/locale
- Présence d'une mutation BRAF V600E ou V600K dans le tissu tumoral avant l'inclusion dans l'étude, selon l'évaluation locale
- Il est nécessaire de fournir un échantillon de tissu tumoral (FFPE) provenant d'une lésion inopérable ou métastatique pour les analyses de biomarqueurs. Il peut s'agir d'un échantillon conservé, à condition qu'il ait été prélevé au plus tard trois mois avant la randomisation et que le patient n'ait reçu aucun traitement depuis lors.
- Maladie détectable selon les critères RECIST 1.1, mise en évidence par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) du thorax, de l'abdomen et du bassin, ainsi que par TDM ou IRM cérébrale, réalisées dans les 28 jours précédant la randomisation
- Patients âgés de 18 ans ou plus
- Indice de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
- Les patients doivent être capables d'avaler et de garder les comprimés par voie orale
- Fonctionnement adéquat des organes au cours des 14 jours précédant la randomisation : · Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L (≥ 1 500 par mm³) · Nombre de lymphocytes ≥ 1,0 × 10⁹/L (≥ 1 000 par mm³) · Nombre de plaquettes ≥ 100 × 10⁹/L (≥ 100 000 par mm³) · Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (≥ 5,59 mmol/l) · Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) de l’établissement ou bilirubine directe ≤ LSN pour les patients présentant des taux de bilirubine totale > 1,5 fois la LSN. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 fois la LSN (< 5 x LSN en cas de métastases hépatiques) · Lipase < 2,0 x la LSN et absence de signe radiologique ou clinique de pancréatite · Phosphate sérique, calcium total, magnésium total et potassium dans les limites de la normale selon les valeurs de laboratoire locales ; en cas de faible variation (+/- 10 %) du phosphate, du calcium ou du magnésium, le patient peut être considéré comme éligible et la décision sera laissée à l’investigateur · Créatinine ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min pour les patients présentant des taux de créatinine > 1,5 x LSN (selon la formule de Cockroft-Gault) ; · Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (TP) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN Remarque : les patients sous traitement anticoagulant (qui doivent passer à l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) avant le début du traitement, car la warfarine et les molécules apparentées contenant de la 4-hydroxycoumarine ne sont pas autorisées) sont éligibles si leur TP, leur INR ou leur TTP se situent dans la fourchette recommandée pour le niveau d'anticoagulation souhaité.
- Les patients atteints d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie, mais dont l'état est stabilisé grâce à un traitement hormonal substitutif, peuvent être inclus.
Critères d'exclusion :
- Mélanome uvéal
- Classification Child-Pugh B/C et patients ayant des antécédents de pancréatite aiguë ou chronique
- Antécédents connus ou signes actuels d'hépatite B active (par exemple, HBsAg positif) ou d'hépatite C active (par exemple, détection d'ARN du VHC [qualitative])
- Antécédents du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH-1/2)
- Utilisation chronique d’agents immunosuppresseurs et/ou de corticostéroïdes systémiques, ou toute utilisation au cours des deux semaines précédant la première dose du traitement à l’étude · L’utilisation de corticostéroïdes en prémédication pour prévenir les allergies ou réactions aux produits de contraste intraveineux est autorisée · Les affections nécessitant un traitement systémique par des doses quotidiennes inférieures à 10 mg d’équivalent prednisone ou des doses équivalentes de tout autre corticostéroïde sont autorisées · Les antécédents de pneumopathie interstitielle (PI) OU de pneumopathie inflammatoire (autre qu’une exacerbation de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)) ayant nécessité l’administration de stéroïdes par voie orale ou intraveineuse ne sont pas autorisés
- Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux dernières années (c'est-à-dire par l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Le traitement substitutif (c'est-à-dire la thyroxine, l'insuline ou le traitement substitutif par des corticostéroïdes physiologiques en cas d'insuffisance surrénale ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé
- Syndrome paranéoplasique auto-immun nécessitant un traitement immunosuppresseur ou spécifique. Une attention particulière doit être portée à la détection de tout signe mineur de myasthénie lors de l'inclusion ; la recherche d'anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine sera systématiquement effectuée lorsque les symptômes suggèrent une myasthénie.
- Antécédents de toute autre tumeur maligne hématologique ou tumeur solide primaire, sauf en cas de rémission depuis au moins 5 ans. Les patients ayant des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome ayant fait l'objet d'une résection complète ou d'un traitement efficace d'un carcinome in situ sont éligibles ; c'est le cas, par exemple, du cancer du col de l'utérus in situ ou d'un cancer de la prostate de stade pT1a découvert fortuitement.
- Transplantation antérieure d'un tissu ou d'un organe solide d'origine allogénique
- Infection active nécessitant un traitement
- Une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme survenu au cours des 12 semaines précédant la première dose du traitement, ou la présence de toute plaie qui ne cicatrise pas. La cicatrisation complète d'une plaie résultant d'une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu un mois avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude.
- Toute affection cérébrale ou leptoméningée symptomatique. Les sujets présentant des métastases cérébrales sont éligibles si celles-ci ont fait l'objet d'un traitement local et qu'aucun signe de progression n'est visible à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) 4 semaines après la fin du traitement. Il ne doit en outre pas être nécessaire de prendre des doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (équivalents à plus de 10 mg/jour de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
- Une intervention chirurgicale mineure (y compris une extraction dentaire sans complication) effectuée dans les 28 jours précédant la randomisation est autorisée, à condition que la cicatrisation soit complète au moins 10 jours avant la randomisation.
- Tout traitement anticancéreux administré dans les 4 semaines précédant la randomisation, par exemple une radiothérapie, une intervention chirurgicale ou un traitement systémique.
- Patients présentant des complications persistantes cliniquement significatives résultant de traitements anticancéreux antérieurs.
- Une maladie systémique grave ou non contrôlée, ou toute affection concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait la participation du patient à l'étude inappropriée ou compromettrait le respect du protocole
- Antécédents ou signes actuels d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité) ; un examen ophtalmologique est obligatoire dans les 28 jours suivant l'administration de la première dose du traitement à l'étude.
- Historique des maladies dégénératives de la rétine
- Une atteinte ou une affection gastro-intestinale susceptible d'altérer de manière significative l'absorption de l'encorafénib ou du binimétinib (par exemple, maladies ulcéreuses, vomissements non maîtrisés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle entraînant une diminution de l'absorption intestinale)
- Patients atteints de troubles neuromusculaires associés à un taux de CK supérieur à la limite supérieure de la normale (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, atrophie musculaire spinale)
- Les patients qui prévoient de commencer un nouveau programme d'exercice physique intense après la première dose du traitement à l'étude. Remarque : les activités physiques, telles que l'exercice intense, susceptibles d'entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de CK doivent être évitées pendant le traitement par le binimetinib
- Altération de la fonction cardiovasculaire ou maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, notamment l’une des affections suivantes : · Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angine instable, pontage aorto-coronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) survenus moins de 6 mois avant la sélection · Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (c'est-à-dire de grade 2 ou supérieur), antécédents ou signes actuels d'arythmie cardiaque et/ou d'anomalie de la conduction cliniquement significative survenus moins de 6 mois avant la sélection, à l'exception de la fibrillation auriculaire et de la tachycardie supraventriculaire paroxystique
- Tout traitement antérieur de la maladie à un stade avancé, y compris un traitement par un anticorps anti-récepteur de mort programmée 1 (PD-1), anti-ligand de mort programmée 1 (PD-L1), anti-PD-L2, anti-antigène associé aux lymphocytes T cytotoxiques 4 (anti-CTLA-4), anti-LAG-3, anti-TIM-3, anti-IDO, etc., ou d'inhibiteurs de BRAF ou de MEK.
- L'hypertension non contrôlée, définie comme une élévation persistante de la pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou de la pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg, malgré le traitement en cours
- Antécédents de maladie inflammatoire chronique de l'intestin ou de maladie de Crohn ayant nécessité une intervention médicale (traitement par médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs ou intervention chirurgicale) au plus tard 12 mois avant le début du traitement à l'étude
- Antécédents d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires survenus au plus tard 6 mois avant le début du traitement à l'étude, notamment des accidents vasculaires cérébraux, des accidents ischémiques transitoires, des accidents vasculaires cérébraux, des thromboses veineuses profondes, des embolies pulmonaires, un anévrisme aortique nécessitant une intervention chirurgicale ou une thrombose artérielle périphérique récente
- Toute situation d'ordre psychologique, familial, sociologique ou géographique susceptible d'entraver le respect du protocole de l'étude et du calendrier de suivi ; ces situations doivent être abordées avec le patient avant son inscription à l'essai
- Antécédents d'hypersensibilité aux médicaments à l'étude ou à l'un de leurs excipients (voir les brochures destinées aux investigateurs pour le binimétinib et l'encorafénib, ainsi que les résumés des caractéristiques de ces médicaments pour l'ipilimumab et le nivolumab).
- Un traitement adjuvant antérieur du mélanome par IFN, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4, ou tout autre traitement systémique, est autorisé à condition qu'il ait été achevé au moins six mois avant la randomisation et que tous les événements indésirables associés aient régressé au grade ≤ 1.
- L'administration concomitante d'inducteurs et d'inhibiteurs puissants de la P-gp, de la glucuronidation et du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, la phénytoïne ou le millepertuis [hypericine])
- Traitement anticoagulant concomitant à des doses thérapeutiques par des anticoagulants oraux (par exemple, la warfarine)
- Les vaccins vivants administrés dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Parmi les exemples de vaccins vivants, on peut citer, sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, grippe H1N1, rage, BCG et vaccin contre la typhoïde.
- Participation en cours ou traitement par un autre produit expérimental, ou utilisation d'un dispositif expérimental au cours des 4 semaines précédant l'administration de la première dose du traitement de l'étude
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