Étude de phase I/II, première étude chez l'homme, portant sur des doses uniques et multiples croissantes, visant à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'efficacité du HMB-001 chez des participants atteints de thrombasténie de Glanzmann
Date de révision : 11/05/2026
9 participants
Homme Femme
Entre 18 ans et 64 ans
Date de début de recrutement : 16/05/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- 1. Partie A • Chaque participant à la Partie A doit répondre aux critères d'inclusion suivants pour pouvoir être recruté dans l'étude : être âgé de 18 à 67 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé. Thrombasthénie de Glanzmann ; agrégométrie plaquettaire anormale confirmée par un examen diagnostique, associée à un déficit du récepteur αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) mis en évidence par cytométrie en flux ; ou diagnostic génétique. Être capable de donner son consentement éclairé pour participer à l'essai, conformément à la directive E6 (R2) (2016) du Conseil international d'harmonisation (ICH) sur les bonnes pratiques cliniques (BPC) et à la réglementation applicable, avant de se soumettre à toute procédure liée à l'essai. Avoir la compréhension, la capacité et la volonté de se conformer pleinement aux procédures et restrictions de l'essai. Les signes vitaux se situent dans les fourchettes suivantes lors de la sélection : Fréquence cardiaque au repos ≤ 105 bpm (après au moins 5 minutes de repos). Tension artérielle (TA) : TA au repos (après au moins 5 minutes de repos ou sur la base d'une surveillance de 24 heures démontrant une TA normotensive) : TA systolique : 90 – 140 mmHg. Pression artérielle diastolique : 40 – 90 mmHg. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) présentent un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la première dose de HMB001. Les FPC acceptent d’utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces (à l’exclusion de la pilule contraceptive combinée contenant des œstrogènes ; voir la section 13.1) conformément aux critères d’exclusion et s’engagent à ne pas faire de don d’ovocytes pendant les 14 jours précédant le jour 1, pendant le traitement de l’étude et pendant les 6 mois suivant la dernière dose de HMB001. Une femme est considérée comme en âge de procréer sauf si : elle a subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale ; est âgée de plus de 50 ans et présente une aménorrhée depuis ≥ 12 mois (y compris l'absence de règles irrégulières ou de saignements intermenstruels) en l'absence de tout médicament induisant un état ménopausique et présente une insuffisance ovarienne documentée par des taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) se situant dans la fourchette postménopausique définie par le laboratoire de l'établissement). Les hommes en âge de procréer s'engagent à utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces (voir section 13.1) et à s'abstenir de tout don de sperme pendant les 14 jours précédant le Jour 1, pendant la durée du traitement à l'étude et pendant les 6 mois suivant la dernière dose de HMB001. Un homme est considéré comme en âge de procréer, sauf s'il a subi une vasectomie bilatérale avec aspermie documentée ou une orchidectomie bilatérale. Les participants doivent présenter les caractéristiques de base suivantes en matière de fonction organique, telles qu’indiquées par les critères de laboratoire : Preuve d’une réduction de la fonction rénale ne dépassant pas un niveau léger à modéré (maladie rénale de stade 3a), mesurée par un débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m² lors du dépistage. Taux d’aspartate aminotransférase (AST), d’alanine aminotransférase (ALT) et de bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) lors de la sélection. Pour les participants ayant des antécédents de syndrome de Gilbert, bilirubine totale ≤ 2 fois la LSN lors de la sélection. Remarque : si un participant ne répond pas à l’un des critères énoncés au point (b), il pourra faire l’objet d’une évaluation de sécurité supplémentaire par un hépatologue certifié ; si les résultats sont par la suite jugés sans importance clinique, ceux-ci n’empêcheront pas l’inclusion du participant. Hémoglobine > 85 g/L et numération plaquettaire > 120 × 10^9/L lors du dépistage.
- 2. Partie B • Chaque participant à la Partie B doit répondre aux critères d'inclusion suivants pour pouvoir être recruté dans l'étude : être en mesure de donner son consentement éclairé à la participation à l'essai clinique avant de se soumettre à toute procédure liée à l'essai, et avoir la compréhension, la capacité et la volonté de se conformer pleinement aux procédures et restrictions de l'essai clinique. Être âgé de 18 à 67 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé. Thrombasthénie de Glanzmann ; un diagnostic génétique est requis. Une agrégométrie plaquettaire anormale, ainsi qu'un déficit du récepteur αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) mis en évidence par cytométrie en flux, doivent être consignés si disponibles. Les patients doivent présenter des symptômes hémorragiques associés à la thrombasthénie de Glanzmann, définis comme environ deux épisodes hémorragiques par semaine en moyenne, de toute gravité et de tout type (y compris des ecchymoses cutanées), et au moins un saignement spontané ou traumatique ayant nécessité un traitement prescrit, une intervention médicale ou chirurgicale pour cet épisode hémorragique au cours des 12 derniers mois.
- 3. Partie B • Les signes vitaux se situent dans les fourchettes suivantes lors de la sélection : Fréquence cardiaque au repos ≤ 105 bpm (après au moins 5 minutes de repos). Tension artérielle : Tension artérielle au repos (après au moins 5 minutes de repos ou sur la base d’une surveillance de 24 heures démontrant une tension artérielle normotensive) : Tension systolique : 90 – 140 mmHg. Tension diastolique : 40 – 90 mmHg. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) présentent un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 72 heures précédant la première dose de HMB-001. Les WOCBP acceptent d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace et d'éviter le don d'ovocytes pendant le traitement de l'étude, ainsi que pendant les 6 mois suivant la dernière dose de HMB-001. Une femme est considérée comme en âge de procréer sauf si : elle a subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale ; elle est âgée de plus de 50 ans et présente une aménorrhée depuis au moins 12 mois (y compris l'absence de règles irrégulières ou de saignements intermenstruels) en l'absence de tout médicament induisant un état ménopausique et présente une insuffisance ovarienne documentée par des taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) se situant dans la fourchette postménopausique définie par le laboratoire de l'établissement). Les hommes en âge de procréer s'engagent à utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces et à s'abstenir de tout don de sperme pendant la durée du traitement à l'étude, ainsi que pendant les 6 mois suivant la dernière dose de HMB-001. Un homme est considéré comme en âge de procréer sauf s'il a subi une vasectomie bilatérale avec aspermie documentée ou une orchidectomie bilatérale. Les participants doivent répondre aux critères de référence suivants en matière de fonction organique, tels qu’indiqués par les critères de laboratoire : Preuve d’une réduction de la fonction rénale ne dépassant pas le stade léger à modéré (maladie rénale de stade 3a), mesurée par un DFG estimé (eGFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m² lors du dépistage. Des taux d'AST, d'ALT et de bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) lors de la sélection. Pour les participants ayant des antécédents de syndrome de Gilbert, une bilirubine totale ≤ 2 × la LSN lors de la sélection. Remarque : si un participant ne répond pas à l’un des critères énoncés au point (b), il sera soumis à une évaluation de sécurité supplémentaire par un hépatologue certifié ; si les résultats sont par la suite jugés cliniquement non significatifs, cela n’empêchera pas l’inclusion du participant. Taux d’hémoglobine > 85 g/L et numération plaquettaire > 120 x 10^9/L lors du dépistage.
- 4. Les participants aux parties B et C inclus dans la partie B sont éligibles à la partie C après avoir effectué leur visite du 85e jour, à condition qu’ils aient satisfait aux critères de la partie B, qu’ils soient jugés aptes à poursuivre l’étude par l’investigateur, qu’ils n’aient pas atteint les critères d’arrêt individuels et qu’ils donnent leur consentement. Si le participant présente une toxicité ne répondant pas aux critères d’arrêt individuels, les symptômes doivent s’être résorbés au grade 1 ou au niveau de base avant le début de l’administration de la dose dans la partie C.
Critères d'exclusion :
- 1. Partie A • Pour pouvoir être inclus dans l'étude, chaque participant à la Partie A ne doit répondre à aucun des critères d'exclusion suivants : infection ou inflammation grave au moment du dépistage ; antécédents d'hypersensibilité cliniquement significative associée à des traitements par anticorps monoclonaux ; antécédents personnels de thrombose veineuse ou artérielle ou de maladie thromboembolique, à l'exception des thromboses veineuses superficielles associées à un cathéter ; thrombophilie grave congénitale ou acquise connue. Test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg), les anticorps anti-hépatite C (HCV Ab) ou les anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine (HIV Ab) lors de la sélection, avec un taux d'ARN supérieur à la limite inférieure de détection. Les participants présentant un test positif pour les anticorps anti-HCV peuvent être inclus s'ils ont un test ARN négatif, ce qui correspond à une infection guérie. Les participants présentant un taux d'ARN du VIH inférieur à la limite de détection peuvent être inclus. Autres conditions augmentant considérablement le risque de thrombose, à la discrétion de l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter : antécédents familiaux significatifs, indice de masse corporelle (IMC) > 30 kg/m² (obésité modérée, ajustée en fonction de l'origine ethnique), mobilité réduite, tumeur maligne active, chirurgie majeure dans les 6 semaines précédant la première dose de HMB-001, période post-partum dans les 12 semaines précédant la première dose de HMB-001. Les femmes qui utilisent des médicaments contenant des œstrogènes ou des modulateurs hormonaux (dans les 8 semaines précédant l'administration et les 8 semaines suivant l'administration du HMB-001), y compris : Les femmes sous contraception orale combinée avec une dose d'œstrogènes > 30 μg Les femmes sous contraception orale combinée avec une dose d'œstrogènes < 30 μg pendant l'étude ne doivent répondre à aucune des restrictions suivantes : Contraception orale combinée non établie depuis au moins 12 mois d'utilisation continue (une semaine d'arrêt par mois pour les saignements intermenstruels est autorisée) avant la première dose de HMB-001. Intention de modifier ou d'interrompre l'utilisation de contraceptifs pendant l'étude. Traitement hormonal substitutif (à l'exclusion des patchs transdermiques). Modulateurs des récepteurs aux œstrogènes (par exemple, le tamoxifène). Agoniste des récepteurs de l'hormone de libération des gonadotrophines (récepteurs de la GnRH). Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s’y limiter : insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la New York Heart Association, maladie coronarienne, arythmie non contrôlée, valvulopathie cardiaque modérée à sévère, maladie vasculaire périphérique et accident vasculaire cérébral ischémique. Autres conditions qui augmentent considérablement le risque d’événements cardiovasculaires, à la discrétion de l’investigateur, y compris, mais sans s’y limiter : l’âge, l’obésité, l’immobilité, le tabagisme, la consommation de cocaïne et l’hypertension non contrôlée. Troubles hémorragiques congénitaux ou acquis autres que la thrombasthénie de Glanzmann. Maladie concomitante, traitement, médication ou anomalie dans les tests de laboratoire cliniques pouvant, de l'avis de l'investigateur, présenter un risque supplémentaire et empêcher la participation en toute sécurité du participant à l'étude ainsi que son achèvement. Dépendance ou autres maladies empêchant le participant d'évaluer correctement la nature et la portée de l'étude clinique ou de participer aux procédures de l'étude, à la discrétion de l'investigateur. Avoir reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant l'inscription ou avoir l'intention de recevoir un vaccin vivant pendant la période de l'étude. Avoir reçu un médicament expérimental dans le cadre d'une autre étude clinique dans les 5 demi-vies précédant l'administration du HMB-001. Les participantes enceintes (y compris celles présentant un test de grossesse sérique positif lors de la sélection) ou allaitantes. Les participants initialement exclus en raison de problèmes temporaires sans importance sur le plan médical sont éligibles à une nouvelle sélection une fois que la cause a été résolue.
- 2. Partie B • Pour pouvoir participer à l'étude, aucun participant à la Partie B ne doit répondre à l'un des critères d'exclusion suivants : Infection ou inflammation grave en cours au moment de la sélection ou avant l'administration de la première dose de HMB-001. Antécédents d'hypersensibilité cliniquement significative associée à des traitements par anticorps monoclonaux. Antécédents personnels de thrombose veineuse ou artérielle ou de maladie thromboembolique, à l'exception de la thrombose veineuse superficielle associée à un cathéter. Présence d'une thrombophilie congénitale à haut risque connue et documentée. Antécédents familiaux de thrombose veineuse non provoquée chez un parent au premier degré. Résultat positif au test de dépistage de l'Ag HBs, des anticorps anti-VHC ou des anticorps anti-VIH lors de la sélection, avec un taux d'ARN supérieur à la limite inférieure de détection. Les participants présentant un résultat positif au test de dépistage des anticorps anti-VHC peuvent être inclus s'ils ont un test d'ARN négatif, ce qui correspond à une infection guérie. Les participants présentant un taux d'ARN du VIH inférieur à la limite de détection peuvent être inclus. Autres conditions augmentant considérablement le risque de thrombose, à la discrétion de l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter : IMC > 30 kg/m² (obésité modérée, ajustée en fonction de l'origine ethnique), mobilité réduite, cancer actif, chirurgie majeure dans les 6 semaines précédant la première dose de HMB-001, post-partum dans les 12 semaines précédant la première dose de HMB-001. Femmes utilisant des médicaments contenant des œstrogènes ou des modulateurs hormonaux à partir de 8 semaines avant la première dose de HMB-001 jusqu'à 8 semaines après la dernière dose de HMB-001. Les femmes sous contraception orale combinée avec une dose d'œstrogènes > 30 μg. Les femmes sous contraception orale combinée avec une dose d'œstrogènes < 30 μg pendant l'étude ne doivent répondre à aucune des restrictions suivantes : Contraception orale combinée non établie depuis au moins 12 mois d’utilisation continue (une semaine d’arrêt pour saignement intermenstruel est autorisée) au moment de la sélection ; intention de changer ou d’interrompre l’utilisation contraceptive pendant l’étude : Thérapie de substitution hormonale (à l’exclusion des patchs transdermiques) Modulateurs des récepteurs aux œstrogènes (par ex., tamoxifène) Agoniste des récepteurs de la GnRH. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s’y limiter : insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la New York Heart Association, maladie coronarienne, arythmie non contrôlée, valvulopathie cardiaque modérée à sévère, maladie vasculaire périphérique et accident vasculaire cérébral ischémique. Autres conditions augmentant considérablement le risque d’événements cardiovasculaires, à la discrétion de l’investigateur, y compris, mais sans s’y limiter : tabagisme actuel ou antérieur, âge, obésité, immobilité, consommation de cocaïne, hypertension non contrôlée et hyperlipidémie non traitée. Troubles hémorragiques congénitaux ou acquis autres que la thrombasténie de Glanzmann. Maladie concomitante, traitement, prise de médicaments ou anomalie dans les analyses de laboratoire cliniques pouvant, de l'avis de l'investigateur, présenter un risque supplémentaire et empêcher la participation en toute sécurité du participant à l'étude ainsi que son achèvement. Dépendance ou autres maladies empêchant le participant d'évaluer correctement la nature et la portée de l'étude clinique ou de participer aux procédures de l'étude, à la discrétion de l'investigateur. Avoir reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant l’inscription ou avoir l’intention de recevoir un vaccin vivant pendant la période de l’étude. Avoir reçu un médicament expérimental dans le cadre d’une autre étude clinique dans les 5 demi-vies précédant l’administration de HMB-001. Participantes enceintes (y compris en cas de test de grossesse sérique positif lors de la sélection) ou allaitantes. Les participants initialement exclus en raison de problèmes temporaires sans importance sur le plan médical sont éligibles à une nouvelle sélection une fois la cause résolue.
- 3. Partie B et Partie C • Les participants inclus dans la Partie B sont éligibles pour la Partie C après avoir effectué leur visite du 85e jour, à condition qu’ils aient satisfait aux exigences de la Partie B (y compris une observance acceptable), qu’ils soient jugés aptes à poursuivre l’étude par l’investigateur, qu’ils n’aient pas atteint les critères d’arrêt individuels et qu’ils donnent leur consentement. Si le participant présente une toxicité qui ne répond pas aux critères d'arrêt individuels, les symptômes doivent s'être résorbés au grade 1 ou au niveau de référence avant de commencer l'administration de la dose dans la partie C.
- 4. Partie B Trouble thrombophilique concomitant, défini par la présence de l’un des éléments suivants (ou par des résultats antérieurs, le cas échéant) : • Homozygotie pour la mutation du gène du facteur V de Leiden • Hétérozygotie composée pour la mutation du gène du facteur V de Leiden • Mutation G20210A de la prothrombine • Déficit en antithrombine III, en protéine C ou en protéine S avec des taux d'activité ≤ 50 % chez les participants ayant au moins un parent au deuxième degré ayant présenté une thromboembolie veineuse (TEV) non provoquée, ou un parent au premier degré ayant présenté une TEV provoquée de manière minime, ou à la discrétion de l'investigateur pour les participants dont les antécédents familiaux sont inconnus
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